ANAFYLOTOXÍNY: TYPY, FUNKCIE A RECEPTORY - BIOLÓGIE - 2026

Tieto anafylatoxínmi sú peptidové fragmenty s nízkou molekulovou hmotnosťou sú generované aktiváciou systému komplementu. Sú vysoko hydrofilné a majú štruktúru alfa helixu spojenú s 3 disulfidovými mostíkmi.

Sú proteolyticky aktivované štiepením na špecifickom mieste za vzniku fragmentov a a b. Tieto peptidy sa viažu na špecifické receptory exprimované na povrchu buniek a zosilňujú rôzne zápalové reakcie, ktoré pôsobia ako aktivátory buniek.

Anaphyllotoxín C5a proteín. Autor: Jawahar Swaminathan a pracovníci MSD v Európskom inštitúte pre bioinformatiku z Wikimedia Commons.

Medzi jej efektorové funkcie patrí chemotaxia, uvoľňovanie zápalových mediátorov a aktivácia granulocytov, žírnych buniek a makrofágov. Nedávno sa tiež ukázalo, že anafylatoxíny sa generujú lokálne v tkanivách prítomnosťou patogénov.

druhy

Anafylotoxíny zahŕňajú peptidy C3a, C5a a C4a. Sú to fragmenty štiepenia s nízkou molekulovou hmotnosťou (~ 10 kDa) a reťazca komplementových komponentov C3, C4 a C5, ktoré sa uvoľňujú počas aktivácie komplementu.

Malo by sa však poznamenať, že pre C4a sa preukázalo iba to, že sa viaže na svoj receptor s nízkou afinitou a nebol identifikovaný žiadny špecifický receptor.

C5a je z týchto peptidov najúčinnejší, to znamená, že podporuje zápal a je silným chemickým atraktantom pre neutrofily, makrofágy a monocyty.

Aj keď nižšie stavovce majú komplementové systémy, o ktorých sa predpokladá, že fungujú podobne ako systémy cicavcov, anafylatoxínové receptory neboli doteraz charakterizované u žiadnych stavovcov bez cicavcov.

Vlastnosti

Anafylotoxíny sa generujú z enzymatického štiepenia v priebehu aktivácie komplementu klasickými, lektínovými alebo alternatívnymi cestami.

V kaskáde aktivácie komplementu vedie štiepenie C3 alebo C5 konvertázami C3 alebo C5 k vytvoreniu veľkého fragmentu, C3b alebo C5b a malého peptidového fragmentu, C3a alebo C5a.

C3b a C5b pokračujú v kaskáde aktivácie komplementu na mikrobiálnych alebo bunkových povrchoch, zatiaľ čo C3a a C5a sa uvoľňujú v tekutej fáze, aby pôsobili ako anafylatoxíny, ktoré sprostredkovávajú rôzne biologické účinky.

Zvyšujú vaskulárnu permeabilitu, stimulujú kontrakcie hladkého svalstva a indukujú uvoľňovanie histamínu zo žírnych buniek a sekrečných granúl z granulocytov a makrofágov.

Okrem toho je C5a, jeden z najsilnejších peptidov, silným chemoatraktantom pre neutrofily a iné leukocyty.

Chemoatraktantové vlastnosti zatiaľ neboli pripisované C4a, zatiaľ čo vlastnosti C3a sa zdajú byť zamerané hlavne na eozinofily, žírne bunky a hemopoetické kmeňové bunky, kontrakcie hladkého svalstva, zvýšenú priepustnosť krvných kapilár a dokonca anafylaktický šok.

Zhrnutie aktivačnej kaskády komplementu. Podľa Perhelion, z Wikimedia Commons.
,

Združenie C5a a C3a s patogenézou

Aj keď zápaly sprostredkované C5a a C3a hrajú dôležitú úlohu pri kontrole infekcie, množstvo klinických štúdií ukázalo, že sú tiež spojené s patogenézou rôznych zápalových a autoimunitných chorôb, ako je sepsa, systémový lupus erythematodes (SLE). , tehotenská strata, syndróm antifosfolipidových protilátok (APS), ischémia a astma.

Preto sa predpokladá, že napadnutie receptorov a / alebo ligandov C5a a C3a by mohlo za určitých patologických stavov znížiť nežiaduce zápalové reakcie a poškodiť tkanivo. C5a a C3a môžu byť účinnými terapeutickými cieľmi.

prijímača

Anafylatoxíny vo všeobecnosti vykonávajú väčšinu biologických aktivít väzbou troch príbuzných receptorov, to znamená; receptor C3a, receptor C5a a receptor podobný C5a, C5L2.

U ľudí boli identifikované tri typy transmembránových receptorov, ktoré sprostredkovávajú pôsobenie anafylatoxínov: C3aR, ktorý sa špecificky viaže na C3a; C5aR, ktorý sa viaže na C5a; a C5L2, pre ktoré môžu byť všetky tri anafylatoxíny ligandami.

Prvé dva receptory sú spojené s regulačnými G proteínmi, zatiaľ čo sa ukázalo, že receptor C5L2 sa rozdeľuje na signálne dráhy sprostredkované G proteínmi.

Distribúcia týchto receptorov nie je obmedzená na leukocyty. Sú tiež exprimované v mnohých nemyeloidných bunkových typoch, vrátane hepatocytov, pľúcnych epiteliálnych buniek, endotelových buniek, mozgových astrocytov a mikrogliálnych buniek.

V týchto bunkových typoch môžu sprostredkovať účasť anafylatoxínov na rôznych vaskulárnych, pľúcnych, regeneratívnych a degeneratívnych neurologických stavoch.

Ak sa anafylatoxíny neviažu na svoje receptory, rýchlo sa štiepia plazmatickými karboxypeptidázami, ktoré odstraňujú arginínový zvyšok na každom konci peptidu.

Deriváty arginínu sú neaktívne alebo majú aktivity 10 až 1000-krát nižšie ako natívne peptidy.

Doplnkové systémy na spodných stavovcoch

Nižšie stavovce, ako sú plazy, obojživelníky a ryby, majú doplnkové systémy, ktoré sa v mnohých ohľadoch považujú za funkčne podobné systémom cicavcov.

Ochranné imunitné reakcie sprostredkované komplementom, ako je cytolýza a opsonizácia, sa preukázali u niektorých z týchto zvierat.

Nedávno sa ukázalo, že C3a z tunikátu Ciona intestinalis má chemotaktické aktivity pre tunikátové hemocyty, čo svedčí o prítomnosti receptora C3aR u týchto zvierat.

Protochordáti nemusia mať C4a a C5a, takže sa predpokladá, že klasická dráha aktivácie komplementu, ktorá produkuje C4a, a lytická dráha, ktorá vytvára C5a, u týchto zvierat chýba.

Gnathostómne ryby však majú všetky známe dráhy aktivácie komplementu a molekuly C3, C4 a C5 boli identifikované z niekoľkých druhov rýb. Je zaujímavé, že ryby majú viac izoforiem niekoľkých komplementových zložiek, vrátane C3, C2 / Bf, C4 a C5.

Aj keď boli navrhnuté rôzne funkcie pre C3 izoformy, zostáva ešte zistiť, či existujú rôzne receptory pre tieto izoformy.

Referencie

1. Z Yang. Anafylatoxínmi. Príručka biologicky aktívnych peptidov.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a fragment hovädzieho doplnku. Purifikácia, biotesty, aminokyselinové sekvencie a ďalšie štrukturálne štúdie. European Journal of Biochemistry. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Holland CH, Lambris JD. Funkčný receptor anafylatoxínov C5a u teleostných druhov. The Journal of Immunology. 2004; 172 (1): 349 - 355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Úloha anafylatoxínov v zdraví a chorobe. Molekulárna imunológia. 2009; 46 (14): 2753 - 2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Sekvencia génu pre myšaciu komplementovú zložku C4. The Journal of Biological Chemistry. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Úloha anafylatoxínov C3a a C5a pri regulácii vrodených a adaptívnych imunitných odpovedí. Ciele zápalu a alergie na liečivá. 2009; 8 (3): 236-246.