Haploinsufficiency je nosič v ktorom jednotlivec z jednej dominantnej alely vyjadruje abnormálne fenotyp netypickú tohto zvláštnosť genetickej javu. Ide teda o výnimku z klasických dominantných / recesívnych vzťahov.
Svojím spôsobom sa líši od neúplnej dominancie, pretože haploinergetika tiež neprejavuje zvláštnosť ako medzistupeň medzi extrémami charakteru. Haploineficiencia je výsledkom zmenenej alebo nedostatočnej expresie produktu kódovaného solitérnou funkčnou alelou.
Jedná sa teda o alelický stav, ktorý môže ovplyvniť heterozygoti aj hemizygoty u diploidných jedincov. Je to lekársky termín na definovanie určitých genetických stavov, takmer vždy metabolických. Do istej miery je to neúplná dominancia s klinickými dôsledkami.
Všetci ľudia sú hemizygénni pre gény na pohlavnom chromozómovom páre. Muži, pretože nesú jeden chromozóm X, okrem chromozómu Y, ktorý nie je homológny s predchádzajúcim.
Ženy, pretože aj keď nesú dve kópie chromozómu X, iba jedna je funkčná v každej bunke tela. Druhá je inaktivovaná umlčaním génov, a preto je všeobecne geneticky inertná.
Ľudia však nie sú haploinovo postačujúci pre všetky gény nesené chromozómom X. Ďalším spôsobom, ako byť hemizygózny (non-sexuálny) pre konkrétny gén, je mať konkrétnu alelu v špecifickom mieste na chromozóme a jej deléciu v homológnom páre.
Haploinformácia nie je mutácia. Mutácia v géne, ktorý je predmetom záujmu, však ovplyvňuje fenotypové správanie heterozygotov s haploinogénmi, pretože jediná funkčná alela génu nie je dostatočná na stanovenie normality jeho nosiča. Haploineficiencie sú zvyčajne pleiotropné.
Haploineficiencia v heterozygotoch
Monogénne znaky sa určujú expresiou jedného génu. Toto sú typické prípady alelickej interakcie, ktorá bude mať v závislosti od genetického zloženia jednotlivca jedinečný prejav - takmer vždy zo všetkých alebo z ničoho.
To znamená, že homozygotný dominantný (AA) a heterozygotný (Aa) bude vykazovať fenotyp divého typu (alebo „normálny“), zatiaľ čo homozygotný recesívny (aa) bude zobrazovať mutantný fenotyp. Toto nazývame dominantnou alelickou interakciou.
Ak je dominancia neúplná, heterozygotná vlastnosť je stredná v dôsledku zníženej genetickej dávky. U heterozygotov s nedostatkom haploinov takéto zlé dávkovanie neumožňuje funkciu, ktorú by mal génový produkt plniť normálnym spôsobom.
Tento jedinec ukáže fenotyp svojej heterozygotnosti pre tento gén ako chorobu. Mnoho autozomálne dominantných chorôb spĺňa tieto kritériá, ale nie všetky.
To znamená, že dominantný homozygot bude zdravý, ale jednotlivci s akýmkoľvek iným genetickým zložením nebudú. V homozygotnej dominancii bude normálnosť zdravie jednotlivca; u heterozygotov bude prevládať prejav choroby.
Tento zjavný rozpor je jednoducho dôsledkom škodlivého (klinického) účinku génu u jedinca, ktorý nie je exprimovaný na primeranej úrovni.
Haploineficiencia v hemizygotoch
Situácia sa mení (z hľadiska genotypu) u hemizygotov, pretože hovoríme o prítomnosti jedinej alely pre gén. To znamená, akoby to bol čiastočný haploid pre tento lokus alebo skupinu lokusov.
Môže sa to stať, ako sme už uviedli, v nosičoch delécií alebo v nosičoch dimorfných chromozómov pohlavného styku. Účinok zníženej dávky je však rovnaký.
Môžu však existovať o niečo zložitejšie prípady. Napríklad pri Turnerovom syndróme prezentovanom ženami s jedným chromozómom X (45, XO) sa zdá, že choroba nie je spôsobená hemizygickým fenotypovým stavom chromozómu X.
Haploinsuficiencia je skôr spôsobená prítomnosťou niekoľkých génov, ktoré sa normálne správajú ako pseudoautozóm. Jedným z týchto génov je gén SHOX, ktorý za normálnych okolností uniká inaktivácii umlčaním u žien.
Je to tiež jeden z mála génov zdieľaných chromozómami X a Y. To znamená, že je to obvykle „diploidný“ gén u žien aj u mužov.
Prítomnosť mutantnej alely v tomto géne u heterozygotných žien alebo jej delécia (neprítomnosť) u ženy bude zodpovedná za haploinsuficienciu SHOX. Jedným z klinických prejavov haploinergického stavu tohto génu je krátka postava.
Príčiny a účinky
Aby mohol proteín s enzymatickou aktivitou plniť svoje fyziologické úlohy, musí dosiahnuť aspoň prahovú hodnotu účinku, ktorá zodpovedá potrebám bunky alebo organizmu. V opačnom prípade to spôsobí nedostatok.
Jednoduchým príkladom slabého metabolického prahu s dramaticky pleiotropnými dôsledkami je haploinergia telomerázy.
Bez kombinovaného pôsobenia expresie dvoch alel génu, ktorý ho kóduje, vedie zníženie hladín telomerázy k zmene kontroly dĺžky telomérov. To sa všeobecne prejavuje ako degeneratívne poruchy u postihnutého jedinca.
Pôsobenie telomerázy na skracovanie telomérov. Fatma Uzbas (španielska verzia Alejandra Porto) prostredníctvom Wikimedia Commons
Iné proteíny, ktoré nie sú enzýmami, môžu spôsobiť nedostatok, pretože napríklad nie sú dostatočné na to, aby plnili štrukturálnu úlohu v bunke.
Ribozomálne choroby u ľudí napríklad zahŕňajú celý rad porúch, ktoré sú spôsobené najmä zmenami v biogenéze ribozómov alebo haploinovou nedostatočnosťou.
V poslednom prípade vedie zníženie normálnych hladín dostupnosti ribozomálnych proteínov k celkovej zmene syntézy proteínov. Fenotypová manifestácia tejto značnej dysfunkcie bude závisieť od typu postihnutého tkaniva alebo bunky.
V iných prípadoch je haploinsuficiencia spôsobená nízkymi hladinami proteínov, ktoré nie sú schopné prispieť k aktivácii iných. Toto skreslenie v dôsledku neadekvátneho dávkovania môže preto viesť k nedostatočnému metabolickému stavu, štrukturálnemu nedostatku, ktorý ovplyvňuje iné funkcie alebo k neprítomnosti expresie iných génov alebo aktivity ich produktov.
Toto by do značnej miery vysvetľovalo pleiotropné prejavy klinických syndrómov, ktoré sú charakteristické haploinsuficiencie.
Génový produkt SHOX, napriek komplikáciám odvodeným z jeho pobytu v komplexnom chromozomálnom páre, je toho dobrým príkladom. Gén SHOX je homeotický gén, a preto jeho nedostatok priamo ovplyvňuje normálny morfologický vývoj jednotlivca.
Ďalšie haploineficiencie sa môžu odvodiť z chromozomálnych preusporiadaní nosnej oblasti postihnutého génu, ktoré bez mutácie alebo delécie ovplyvňujú alebo rušia hladiny expresie modifikovanej alely.
Referencie
- Brown, TA (2002) Genomes, 2. vydanie. Wiley-Liss. Oxford, UK
- Cohen, JL (2017). Deficit GATA2 a vírusové ochorenie Epstein-Barrovej. Hranice v imunológii, 22: 1869. doi: 10,3389 / fimmu.2017.01869.
- Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunkčné teloméry a hematologické poruchy. Diferenciacia, 100: 1-11. doi: 10,016 / j.diff.2018.01.001.
- Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopatie: V číslach je sila. Science, doi: 10.1126 / science.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Genetika anirídií - jednoduché veci sa komplikujú. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.