GLOBOZIDY: ŠTRUKTÚRA, BIOSYNTÉZA, FUNKCIE A PATOLÓGIE - BIOLÓGIE - 2025

Tieto globosides sú typom sfingolipidy patrí do heterogénne skupiny glykosfingolipidov a sú charakterizované tým, že majú vo svojej štruktúre zloženej polárne skupiny glykánov zložitú štruktúru viazanú na ceramid chrbticu glykosidovú bond-B.

Sú zatriedené do „glóbovej“ série glykosfingolipidov podľa prítomnosti centrálnej štruktúry všeobecného vzorca Galα4Galβ4GlcβCer a ich nomenklatúra je všeobecne založená na počte a type zvyškov cukru v polárnych hlavách.

Všeobecná štruktúra globozidu (Zdroj: BQmUB2010017, prostredníctvom Wikimedia Commons)

Na rozdiel od iných sfingolipidov sú globozidy normálnymi zložkami bunkových membrán n nervových systémových orgánov mnohých cicavcov. Napríklad obličky, črevo, pľúca, nadobličky a erytrocyty.

Rovnako ako všetky membránové lipidy, globozidy majú dôležité štruktúrne funkcie pri tvorbe a usporiadaní lipidových dvojvrstiev.

Na rozdiel od ich kyslých alebo fosforylovaných náprotivkov však funkcia globozidov nie je ani tak spojená s produkciou signálnych molekúl, ale skôr s ich účasťou ako súčasť glykokonjugátov v plazmatickej membráne.

štruktúra

Zdieľajú niektoré štruktúrne a funkčné podobnosti s ostatnými členmi skupiny glukokosfingolipidov: cerebrozidy, gangliozidy a sulfatidy; vrátane zloženia hlavnej kostry a vedľajších produktov jej metabolizmu.

Globozidy sa však líšia od kyslých glykosfingolipidov (ako sú gangliozidy), čo sa týka náboja ich polárnych uhľovodíkových skupín, pretože sú elektricky neutrálne pri fyziologickom pH, čo sa javí, že má výrazné implikácie pre ich funkcie ako súčasť extracelulárnej matrice.

Tieto polárne hlavy majú obvykle viac ako dve molekuly cukru, medzi ktorými sú obvykle D-glukóza, D-galaktóza a N-acetyl-D-galaktozamín a v menšej miere fukóza a N-acetylglukozamín. ,

Rovnako ako u iných sfingolipidov môžu byť globozidy veľmi rozdielnymi molekulami, buď s prihliadnutím na mnohopočetné kombinácie mastných kyselín naviazaných na sfingozínový skelet alebo možné variácie oligosacharidových reťazcov hydrofilnej časti.

biosyntéza

Cesta začína syntézou ceramidu v endoplazmatickom retikule (ER). Sfingozínový hlavný reťazec sa najprv vytvorí kondenzáciou L-serínu a palmitoyl-CoA.

Ceramid je následne generovaný pôsobením enzýmov ceramid syntázy, ktoré kondenzujú ďalšiu molekulu CoA mastných kyselín s kostrou sfingozínu na uhlíku v polohe 2.

Stále v ER sa môžu produkované ceramidy modifikovať pridaním zvyšku galaktózy za vzniku galakto-ceramidov (GalCer), alebo sa môžu namiesto toho transportovať do Golgiho komplexu buď pôsobením transferových proteínov ceramidu (CERT) ) alebo pomocou vezikulárnej prepravy.

V Golgiho komplexe môžu byť ceramidy glykozylované za vzniku gluko ceramidov (GlcCer).

Zvyšovanie zložitosti

GlcCer sa produkuje na cytosolickej tvári raných Golgi. Potom môže byť transportovaný na luminálnu plochu komplexu a následne môže byť glykozylovaný špecifickými enzýmami glykozidázy, ktoré generujú komplexnejšie glykosfingolipidy.

Bežné prekurzory všetkých glykosfingolipidov sa syntetizujú v Golgiho komplexe pôsobením glykozyltransferáz z GalCer alebo GlcCer.

Tieto enzýmy prenášajú špecifické uhľohydráty z vhodných nukleotidových cukrov: UDP-glukóza, UDP-galaktóza, kyselina CMP-sialová atď.

Keď GlcCer prechádza cez Golgiho vezikulárny dopravný systém, je galaktozylovaný za vzniku laktozylceramidu (LacCer). LacCer je vetviaci bod, z ktorého sa syntetizujú prekurzory iných glykosfingolipidov, to znamená molekula, do ktorej sa následne pridávajú neutrálnejšie polárne zvyšky cukru. Tieto reakcie sú katalyzované špecifickými globozid syntázami.

umiestnenia

Tieto lipidy sa nachádzajú hlavne v ľudských tkanivách. Rovnako ako mnoho glykosfingolipidov sú globozidy obohatené na vonkajšom povrchu plazmatickej membrány mnohých buniek.

Sú obzvlášť dôležité v ľudských erytrocytoch, kde predstavujú hlavný typ glykolipidu na bunkovom povrchu.

Okrem toho, ako je uvedené vyššie, sú súčasťou sady glykokonjugátov plazmatických membrán mnohých n nervových orgánov, najmä obličiek.

Vlastnosti

Funkcie globozidov neboli doteraz úplne objasnené, ale je známe, že niektoré druhy zvyšujú bunkovú proliferáciu a pohyblivosť, na rozdiel od inhibície týchto udalostí spôsobených niektorými gangliozidmi.

Tetra glykozylovaný globozid, Gb4 (GalNAcp3Galα4Galβ4GlcβCer), funguje v miestne citlivom rozpoznávaní štrukturálnych porúch erytrocytov počas procesov bunkovej adhézie.

Posledné štúdie určili účasť Gb4 na aktivácii proteínov ERK v bunkových líniách karcinómu, čo by mohlo znamenať jeho účasť na iniciácii nádoru. Tieto proteíny patria do signálnej kaskády mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK), pozostávajúcej z prvkov Raf, MEK a ERK.

Bola opísaná ich účasť ako receptory pre niektoré bakteriálne toxíny zo rodiny Shiga, konkrétne globozid Gb3 (Gala4Galp4GlcβCer), tiež známy ako CD77, exprimovaný v nezrelých B bunkách; tiež ako receptory pre adhézny faktor HIV (gp120) a zdá sa, že majú dôsledky na určité typy rakoviny a iných chorôb.

Súvisiace patológie

U ľudí existuje veľa typov lipidózy. Globozidy a ich metabolické dráhy súvisia najmä s dvomi chorobami: Fabryho choroba a Sandhoffova choroba.

Fabryho choroba

Vzťahuje sa na dedenú systémovú poruchu spojenú s pohlavím, ktorá sa prvýkrát pozorovala u pacientov s viacerými fialovými škvrnami v pupočnej oblasti. Ovplyvňuje orgány, ako sú obličky, srdce, oči, končatiny, časť gastrointestinálneho a nervového systému.

Je to produkt metabolického defektu v enzýme ceramid trihexosidáza, ktorý je zodpovedný za hydrolýzu trihexosiceramidu, medziproduktu v katabolizme globozidov a gangliozidov, ktorý spôsobuje hromadenie týchto glykolipidov v tkanivách.

Sandhoffova choroba

Táto patológia bola pôvodne opísaná ako variant Tay-Sachsovej choroby, ktorá súvisí s metabolizmom gangliozidov, ale predstavuje aj hromadenie globozidov vo vnútornostiach. Je to dedičné ochorenie s autozomálnymi recesívnymi schémami, ktoré postupne ničí neuróny a miechu.

Súvisí to s neprítomnosťou foriem A a B enzýmu p-N-acetylhexosaminidázy v dôsledku mutácií v géne HEXB. Tieto enzýmy sú zodpovedné za jeden z degradačných krokov niektorých glykosfingolipidov.

Referencie

1. Bieberich, E. (2004). Integrácia metabolizmu glykosfingolipidov a rozhodnutia o bunkových osudoch v rakovinových a kmeňových bunkách: prehľad a hypotéza. Glycoconjugate Journal, 21, 315 - 327.
2. Brady, R., Gal, A., Bradley, R., Martensson, E., Warshaw, A., & Laster, L. (1967). Enzymatická porucha Fabryho choroby. The New England Journal of Medicine, 276 (21), 1163 - 1167.
3. D'Angelo, G., Capasso, S., Sticco, L., a Russo, D. (2013). Glykosfingolipidy: syntéza a funkcie. FEBS Journal, 280, 6338 - 6353.
4. Eto, Y., a Suzuki, K. (1971). Mozgové sfingoglykolipidy v leukodystrofii Krabbeho globoidnej bunky. Journal of Neurochemistry, I (1966).
5. Jones, DH, Lingwood, CA, Barber, KR, a Grant, CWM (1997). Globozid ako membránový receptor: Zohľadnenie komunikácie oligosacharidov s hydrofóbnou doménou †. Biochemistry, 31 (97), 8539 - 8547.
6. Merrill, AH (2011). Metabolické dráhy sfingolipidov a glykosfingolipidov v ére sfingolipidomík. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
7. Park, S., Kwak, C., Shayman, JA, a Hoe, J. (2012). Globozid podporuje aktiváciu ERK interakciou s receptorom epidermálneho rastového faktora. Biochimica et Biophysica Acta, 1820 (7), 1141 - 1148.
8. Ministerstvo zdravotníctva a sociálnych služieb USA (2008). Genetics Home Reference Sandhoffova choroba. Zdroj: www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
9. Spence, M., Ripley, B., Embil, J., & Tibbles, J. (1974). Nová varianta Sandhoffovej choroby. Pedi. Res., 8, 628 - 637.
10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, Y., a Ogiu, T. (1981). Sandhoffova choroba. Acta Pathol. Jpn, 31 (3), 503 - 512.
11. Traversier, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S., & Delannay, E. (2018). Polárne lipidy v kozmetike: najnovšie trendy v extrakcii, separácii, analýze a hlavných aplikáciách. Phytochem Rev, 7, 1-32.
12. Yamakawa, T., Yokoyama, S., & Kiso, N. (1962). Štruktúra hlavného globozidu ľudských erytrocytov. The Journal of Biochemistry, 52 (3).