- štruktúra
- Na úrovni génov
- Na úrovni bielkovín
- Mechanizmus akcie
- Križovatka v prijímačoch typu I.
- Receptory typu II
- funkcie
- inhibítory
- Nefarmakologické "prírodné" inhibítory
- Referencie
Faktor nádorovej nekrózy (TNF), tiež známy ako kachektín, je proteín produkovaný prirodzene vo fagocytoch alebo makrofágoch ľudského tela a iných cicavcov. Je to veľmi dôležitý cytokín, ktorý sa podieľa na normálnych fyziologických procesoch a na rôznych patologických procesoch tela.
Jeho objav sa datuje pred viac ako 100 rokmi, keď W. Coley použil surové bakteriálne extrakty na liečenie nádorov u rôznych pacientov a zistil, že tieto extrakty mali schopnosť indukovať nekrózu týchto nádorov a súčasne vyvolali systémovú zápalovú reakciu. u pacientov.
Faktor nekrózy myšieho nádoru alfa (Zdroj: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) prostredníctvom Wikimedia Commons)
Hlavný „prozápalový“ stimulátor aktivovaný bakteriálnymi extraktmi, ktoré používa Coley, bol identifikovaný v roku 1975, keď sa preukázalo, že proteínový faktor v sére liečených pacientov spôsobil lýzu tumoru, z ktorej meno identifikuje túto skupinu proteíny (TNF-a).
Približne o 10 rokov neskôr, v roku 1984, bol izolovaný a charakterizovaný gén pre "faktor nekrózy nádoru" a v ten istý deň bol izolovaný a purifikovaný ďalší podobný proteín v T lymfocytoch, ktorý bol nazývaný "T alfa lymfotoxín" ( TLα), ktorý bol neskôr premenovaný na TNF-P faktor.
V súčasnosti bolo definovaných veľa proteínov podobných pôvodne opísanému TNF, ktoré tvoria rodinu proteínov TNF (typ faktora nekrotizujúceho nádory) a ktoré zahŕňajú proteíny TNF-a, TNF-ß, ligand CD40 (CD40L). ), Fas ligand (FasL) a mnoho ďalších.
štruktúra
Na úrovni génov
Gén kódujúci proteín TNF-a sa nachádza na chromozóme 6 (chromozóm 17 u hlodavcov) a gén kódujúci proteín TNF-P predchádza predchádzajúcemu v obidvoch prípadoch (človek a hlodavce). Tieto dva gény sa nachádzajú v jednej kópii a majú veľkosť približne 3 kb.
Vzhľadom na skutočnosť, že sekvencia zodpovedajúca promótorovej oblasti génu TNF-a má niekoľko väzobných miest pre transkripčný faktor známy ako „jadrový faktor kappa B“ (NF-KB), mnohí autori sa domnievajú, že jeho expresia závisí od tohto faktorom.
Na druhej strane promótorová oblasť génu TNF-p má väzbovú sekvenciu pre iný proteín známy ako „skupina s vysokou mobilitou 1“ (HMG-1).
Na úrovni bielkovín
Boli opísané dve formy faktora nekrotizujúceho nádory alfa, jedna, ktorá je naviazaná na membránu (mTNF-a) a druhá, ktorá je vždy rozpustná (sTNF-a). Na druhej strane faktor nádorovej nekrózy beta existuje iba v rozpustnej forme (sTNF-p).
U ľudí pozostáva membránová forma TNF-a z polypeptidu s viac ako 150 aminokyselinovými zvyškami, ktoré sú spojené so „vedúcou“ sekvenciou 76 ďalších aminokyselín. Má zdanlivú molekulovú hmotnosť asi 26 kDa.
K translokácii tohto proteínu smerom k membráne dochádza počas jeho syntézy a táto forma je „konvertovaná“ na rozpustnú formu (17 kDa) enzýmom známym ako „enzým konvertujúci TNF-a“, ktorý je schopný transformovať mTNF-a na sTNF. -α.
Mechanizmus akcie
Proteíny patriace do skupiny faktoru nádorovej nekrózy (TNF) vykonávajú svoje funkcie hlavne vďaka svojej asociácii so špecifickými receptormi v bunkách ľudského tela a iných zvierat.
Existujú dva typy receptorov pre proteíny TNF na plazmatických membránach väčšiny buniek v tele, s výnimkou erytrocytov: receptory typu I (TNFR-55) a receptory typu II (TNFR-75).
Oba typy receptorov zdieľajú štrukturálnu homológiu s ohľadom na extracelulárne väzbové miesto pre proteíny TNF a tiež sa na ne viažu s ekvivalentnou afinitou. Líšia sa teda v intracelulárnych signálnych dráhach, ktoré aktivujú, keď nastane proces väzby ligand-receptor.
Bunková smrť alebo prežitie sprostredkované proteínmi TNF. Apoptická dráha je znázornená na ľavej strane grafu a cesta „prežitia“ napravo (Zdroj: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) prostredníctvom Wikimedia Commons. )
Interakcia ligand-receptor TNF s ktorýmkoľvek z jeho receptorov podporuje väzbu troch receptorov na rozpustný trimér TNF-a (trimerizácia receptora) a táto interakcia spúšťa bunkové odpovede, aj keď je obsadených iba 10% receptorov. ,
Križovatka v prijímačoch typu I.
Väzba ligandu-receptor s receptormi typu I slúži ako "náborová platforma" pre ďalšie signálne proteíny do cytosolických domén receptorov (vnútorná časť). Medzi týmito proteínmi je prvý, ktorý „príde“, proteín TRADD alebo proteín s doménou smrti asociovanou s receptorom TNFR-1 (proteín smrti s doménou TNFR-1).
Dráha signalizácie TNFR1. Prerušované šedé čiary predstavujú viac krokov.
Následne sa získajú ďalšie tri mediátory: proteín 1 interagujúci s receptorom (RIP1), proteín smrti asociovaný s Fas (FADD) a faktor 2 asociovaný s receptorom TNF (TRAF2, faktor 2 súvisiaci s receptorom TNF).
Receptory typu II
Ak sa TNF viaže na receptory typu II, vedie to k priamemu náboru proteínu TRAF2, ktorý zase prijíma proteín TRAF1. Tieto proteíny aktivujú proteínové dráhy MAPK (mitogénom aktivovaná proteínová kináza), veľmi dôležité z hľadiska intracelulárnej signalizácie v eukaryotoch.
Mnoho signálnych dráh, ktoré sú aktivované po naviazaní TNF faktorov na svoje receptory, tiež súvisí s aktiváciou špecifických transkripčných faktorov, ktoré spúšťajú bežné reakcie, ktoré boli opísané ako biologické „účinky“ TNF proteínov. ,
funkcie
Proteín TNF-a je produkovaný hlavne makrofágmi imunitného systému, zatiaľ čo proteín TNF-p je produkovaný lymfocytmi T. Ukázalo sa však, že tieto faktory produkujú aj iné bunky v tele, hoci v menšej miere.
Faktor nádorovej nekrózy bol široko študovaný z hľadiska jeho dôsledkov na normálne fyziologické procesy, ako aj na akútne a chronické zápalové patologické procesy, na autoimunitné ochorenia a na zápalové procesy súvisiace s rôznymi druhmi rakoviny.
Tieto proteíny sú spojené s rýchlym úbytkom hmotnosti u pacientov s akútnymi bakteriálnymi infekciami, rakovinou a septickým „šokom“.
Pre faktor nekrózy nádorov boli opísané tri rôzne biologické aktivity:
- cytotoxicita proti nádorovým bunkám
- potlačenie lipoproteínovej lipázy adipocytov (LPL) a -
- zníženie pokojového potenciálu membrány myocytov (svalových buniek).
Membránová forma TNF-a podporuje cytotoxicitu a podieľa sa na parakrinných aktivitách TNF v určitých tkanivách.
Keď je zrejmý stimul, ako je bakteriálny endotoxín, je táto forma proteolyticky štiepená na kratší polypeptid (17 kDa), ktorý sa môže nekovalentne asociovať s tromi ďalšími rovnakými polypeptidmi a tvorí zvonovo tvarovaný trimér, ktorý zodpovedá kratšej forme. aktívny TNF v sére a iných telesných tekutinách.
Medzi ich biologické funkcie môžu proteíny TNF tiež prispievať k aktivácii a migrácii lymfocytov a leukocytov, ako aj k podpore bunkovej proliferácie, diferenciácie a apoptózy.
inhibítory
Mnoho ošetrujúcich lekárov predpisuje inhibítory proteínu TNF pacientom s autoimunitnými ochoreniami (anti-TNF terapia). Medzi tieto látky patria: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab a certolizumab pegol.
Najbežnejšou formou použitia sú subkutánne injekcie do stehien alebo do brucha a praktizuje sa dokonca priama žilová infúzia. Napriek tomu, do akej miery môžu niektoré z týchto látok pomôcť určitým pacientom, s ich používaním sú spojené niektoré nežiaduce účinky vrátane zvýšeného rizika nákazy infekciami, ako je tuberkulóza alebo iné plesňové infekcie.
Nefarmakologické "prírodné" inhibítory
Niektoré „rozrezané“ fragmenty membránových receptorov proteínov TNF (typ I a typ II) boli známe aj ako proteíny viažuce TNF (TNF-BP, proteíny viažuce faktor nekrotizujúci tumor) boli zistené v moči pacienti trpiaci rakovinou, AIDS alebo sepsou.
V niektorých prípadoch tieto fragmenty inhibujú alebo neutralizujú aktivitu TNF proteínov, pretože bránia interakcii ligand-receptor.
V niektorých rastlinných produktoch získaných z kurkumy a granátového jablka sa zistili iné „prírodné“ inhibítory proteínov TNF, aj keď sa v tejto oblasti stále uskutočňujú štúdie.
Referencie
- Baud, V., & Karin, M. (2001). Transdukcia signálu faktorom nekrózy nádorov a jeho príbuznými. Trends in cell biology, 11 (9), 372-377.
- Chu, WM (2013). Faktor nekrózy faktora. Rakovinové listy, 328 (2), 222-225.
- Kalliolias, GD a Ivashkiv, LB (2016). Biológia TNF, patogénne mechanizmy a nové terapeutické stratégie. Nature Reviews Rheumatology, 12 (1), 49.
- Lis, K., Kuzawińska, O., a Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Inhibítory nádorových nekrotických faktorov - stav vedomostí. Archívy lekárskych vied: AMS, 10 (6), 1175.
- Tracey, MD, KJ, a Cerami, Ph. D, A. (1994). Faktor nádorovej nekrózy: pleiotropný cytokín a terapeutický cieľ. Ročný prehľad o medicíne, 45 (1), 491-503.
- Wu, H. a Hymowitz, SG (2010). Štruktúra a funkcia faktora nekrózy nádorov (TNF) na povrchu bunky. V Príručke bunkovej signalizácie (s. 265-275). Academic Press.