SFINGOLIPIDY: VLASTNOSTI, FUNKCIE, SKUPINY, SYNTÉZA - BIOLÓGIE - 2025

Tieto sfingolipidy sú jedným z troch hlavných rodín lipidov v biologických membránach. Rovnako ako glycerofosfolipidy a steroly, sú to amfipatické molekuly s hydrofilnou polárnou oblasťou a hydrofóbnou nepolárnou oblasťou.

Prvýkrát ich opísal v roku 1884 Johann LW Thudichum, ktorý opísal tri sfingolipidy (sfingomyelín, cerebrozidy a cerebrosulfatid), ktoré patria do troch známych tried: fosfoesfingolipidy, neutrálne a kyslé glykosfingolipidy.

Alejandro Porto, prostredníctvom Wikimedia Commons

Na rozdiel od glycerofosfolipidov nie sú sfingolipidy postavené na molekule glycerol 3-fosfátu ako hlavný kostra, ale sú to zlúčeniny odvodené od sfingozínu, aminoalkoholu s dlhým uhľovodíkovým reťazcom spojeného amidovou väzbou.

Z hľadiska zložitosti a rozmanitosti je známych najmenej 5 rôznych typov báz pre sfingolipidy u cicavcov. Tieto bázy môžu byť spojené s viac ako 20 rôznymi typmi mastných kyselín s rôznymi dĺžkami a stupňami nasýtenia, okrem mnohých zmien v polárnych skupinách, ktoré sa môžu vyskytnúť.

Biologické membrány obsahujú asi 20% sfingolipidov. Tieto majú rôzne a dôležité funkcie v bunkách, od štrukturálnej po signálnu transdukciu a kontrolu rôznych procesov bunkovej komunikácie.

Distribúcia týchto molekúl sa líši v závislosti od funkcie organely, kde sa nachádzajú, ale normálne je koncentrácia sfingolipidov vo vonkajšej monovrstve plazmatickej membrány oveľa vyššia ako vo vnútornej monovrstve a ďalších kompartmentoch.

U ľudí existuje najmenej 60 druhov sfingolipidov. Mnohé z nich sú dôležitými zložkami membrán nervových buniek, zatiaľ čo iné hrajú dôležitú štrukturálnu úlohu alebo sa podieľajú okrem iného na transdukcii signálu, rozpoznávaní, diferenciácii buniek, patogenéze, programovanej bunkovej smrti.

E Structura

Všeobecná štruktúra sfingolipidov. LHcheM, z Wikimedia Commons

Všetky sfingolipidy sú odvodené od L-serínu, ktorý je kondenzovaný s mastnou kyselinou s dlhým reťazcom za vzniku sfingoidovej bázy, tiež známej ako báza s dlhým reťazcom (LCB).

Najbežnejšie zásady sú sfinganín a sfingozín, ktoré sa navzájom líšia iba v prítomnosti trans dvojitej väzby medzi uhlíkmi 4 a 5 mastnej kyseliny sfingozínu.

Uhlíky 1, 2 a 3 sfingozínu sú štruktúrne analogické k glycerolovým uhlíkom glycerofosfolipidov. Keď je mastná kyselina naviazaná na uhlík 2 sfingozínu prostredníctvom amidových väzieb, vytvorí sa ceramid, čo je molekula veľmi podobná diacylglycerolu a predstavuje najjednoduchší sfingolipid.

Mastné kyseliny s dlhým reťazcom, ktoré tvoria hydrofóbne oblasti týchto lipidov, môžu byť veľmi rozmanité. Dĺžky sa pohybujú od 14 do 22 atómov uhlíka, ktoré môžu mať rôzne stupne nasýtenia, zvyčajne medzi uhlíkmi 4 a 5.

V pozíciách 4 alebo 6 môžu mať hydroxylové skupiny a dvojité väzby v iných polohách alebo dokonca vetvy, ako sú metylové skupiny.

vlastnosti

Reťazce mastných kyselín spojené amidovými väzbami s ceramidmi sú bežne nasýtené a majú tendenciu byť dlhšie ako reťazce nájdené v glycerofosfolipidoch, čo sa javí ako kľúčové pre ich biologickú aktivitu.

Charakteristickou črtou sfingolipidového skeletu je to, že môžu mať čistý pozitívny náboj pri neutrálnom pH, zriedkavý medzi lipidovými molekulami.

Avšak pKa aminoskupiny je nízka v porovnaní s jednoduchým amínom medzi 7 a 8, takže časť molekuly nie je nabitá pri fyziologickom pH, čo by mohlo vysvetliť ich „voľný“ pohyb medzi dvojvrstvy.

Tradičná klasifikácia sfingolipidov vyplýva z mnohých modifikácií, ktoré môže molekula ceramidu podstúpiť, najmä pokiaľ ide o substitúcie skupín polárnych hláv.

Vlastnosti

Sfingolipidy sú nevyhnutné u zvierat, rastlín a húb, ako aj u niektorých prokaryotických organizmov a vírusov.

-Štrukturálne funkcie

Sfingolipidy modulujú fyzikálne vlastnosti membrán vrátane ich tekutosti, hrúbky a zakrivenia. Modulovanie týchto vlastností im tiež dáva priamy vplyv na priestorovú organizáciu membránových proteínov.

V lipidových „pltiach“

V biologických membránach je možné detegovať dynamické mikro domény s menšou tekutosťou, ktoré sú tvorené molekulami cholesterolu a sfingolipidov nazývanými lipidové rafty.

Tieto štruktúry sa vyskytujú prirodzene a úzko súvisia s integrálnymi proteínmi, receptormi bunkového povrchu a signalizačnými proteínmi, transportérmi a inými proteínmi s glykozylfosfatidylinozitolovými (GPI) kotvami.

-Signage funkcie

Majú funkcie ako signálne molekuly, ktoré pôsobia ako druhé poslovia alebo ako sekretované ligandy pre receptory bunkového povrchu.

Ako sekundárne poslovia sa môžu podieľať na regulácii homeostázy vápnika, bunkovom raste, tumorigenéze a potlačení apoptózy. Ďalej aktivita mnohých integrálnych a periférnych membránových proteínov závisí od ich asociácie s sfingolipidmi.

Mnoho interakcií medzi bunkami a bunkami s prostredím závisí od vystavenia rôznych polárnych skupín sfingolipidov vonkajšej ploche plazmovej membrány.

Väzba glykosfingolipidov a lektínov je rozhodujúca pre spojenie myelínu s axónmi, adhéziu neutrofilov k endotelu atď.

Vedľajšie produkty vášho metabolizmu

Najdôležitejšie signalizačné sfingolipidy sú bázy s dlhým reťazcom alebo sfingozíny a ceramidy, ako aj ich fosforylované deriváty, ako je sfingozín-1-fosfát.

Produkty metabolizmu mnohých sfingolipidov aktivujú alebo inhibujú viac downstream cieľov (proteínkinázy, fosfoproteínové fosfatázy a ďalšie), ktoré kontrolujú komplexné bunkové správanie, ako je rast, diferenciácia a apoptóza.

- ako receptory v membráne

Niektoré patogény používajú glykosfingolipidy ako receptory na sprostredkovanie ich vstupu do hostiteľských buniek alebo na dodanie virulenčných faktorov.

Ukázalo sa, že sfingolipidy sa podieľajú na mnohých bunkových udalostiach, ako sú sekrécia, endocytóza, chemotaxia, neurotransmisia, angiogenéza a zápal.

Podieľajú sa tiež na transmisii membrán, čím ovplyvňujú internalizáciu receptorov, ich usporiadanie, pohyb a fúziu sekrečných vezikúl v reakcii na rôzne stimuly.

Sfingolipidové skupiny

Existujú tri podtriedy sfingolipidov, všetky sú odvodené od ceramidu a líšia sa od seba polárnymi skupinami, konkrétne: sfingomyelíny, glykolipidy a gangliozidy.

sfingomyelín

Sphingomilein. Čierna: sfingozín. Červená: fosfocholín. Modrá: mastná kyselina.

Tieto obsahujú fosfocholín alebo fosfoetanolamín ako polárnu hlavovú skupinu, preto sú klasifikované ako fosfolipidy spolu s glycerofosfolipidmi. Prirodzene sa podobajú fosfatidylcholínom v trojrozmernej štruktúre a všeobecných vlastnostiach, pretože nemajú na svojich polárnych hlavách žiadny náboj.

Vyskytujú sa v plazmatických membránach živočíšnych buniek a vyskytujú sa najmä v myelíne, opláštení, ktoré obklopuje a izoluje axóny niektorých neurónov.

Neutrálne glykolipidy alebo glykosfingolipidy (bez poplatkov)

glykolipidov Wpcrosson, z Wikimedia Commons

Nachádzajú sa primárne na vonkajšej strane plazmatickej membrány a majú jeden alebo viac cukrov ako polárna hlavová skupina pripojená priamo k hydroxylu uhlíka 1 ceramidovej časti. Nemajú fosfátové skupiny. Pretože pri pH 7 nemajú žiadny náboj, nazývajú sa neutrálne glykolipidy.

Cerebrozidy majú jednu molekulu cukru naviazanú na ceramid. Tie, ktoré obsahujú galaktózu, sa nachádzajú v plazmatických membránach buniek nervového tkaniva. Globozidy sú glykosfingolipidy s dvoma alebo viacerými cukrami, obvykle D-glukóza, D-galaktóza alebo N-acetyl-D-galaktozamín.

Kyslé gangliozidy alebo glykosfingolipidy

Štruktúra gangliozidu GM1

Toto sú najzložitejšie sfingolipidy. Majú oligosacharidy ako polárnu hlavovú skupinu a jeden alebo viac koncových zvyškov kyseliny N-acetylmurámovej, tiež nazývaných kyselina sialová. Kyselina sialová dáva gangliosidom záporný náboj pri pH 7, ktorý ich odlišuje od neutrálnych glykosfingolipidov.

Nomenklatúra tejto triedy sfingolipidov závisí od množstva zvyškov kyseliny sialovej prítomných v oligosacharidovej časti polárnej hlavy.

syntéza

Molekula bázy s dlhým reťazcom alebo sfingozín sa syntetizuje v endoplazmatickom retikule (ER) a pridanie polárnej skupiny k hlave týchto lipidov nastáva neskôr v Golgiho komplexe. U cicavcov sa môže v mitochondriách vyskytnúť aj určitá syntéza sfingolipidov.

Po dokončení syntézy v komplexe Golgi sa sfingolipidy transportujú do iných bunkových kompartmentov prostredníctvom mechanizmov sprostredkovaných vezikulami.

Biosyntéza sfingolipidov pozostáva z troch základných udalostí: syntéza báz s dlhým reťazcom, biosyntéza ceramidov spojením mastnej kyseliny prostredníctvom amidovej väzby a nakoniec tvorba komplexných sfingolipidov prostredníctvom spojenia polárnych skupín na uhlíku 1 sfingoidovej bázy.

Okrem de novo syntézy môžu byť sfingolipidy tvorené tiež premenou alebo recykláciou báz s dlhým reťazcom a ceramidov, ktoré môžu napájať skupinu sfingolipidov.

Syntéza ceramidového skeletu

Biosyntéza ceramidu, chrbtice sfingolipidov, začína dekarboxylačnou kondenzáciou molekuly palmitoyl-CoA a L-serínu. Reakcia je katalyzovaná heterodimérnou serín palmitoyltransferázou (SPT), v závislosti od pyridoxal fosfátu a produktom je 3-keto dihydrosphingosín.

Tento enzým je inhibovaný p-halogén-L-alanínmi a L-cykloserínmi. V kvasinkách je kódovaný dvoma génmi, zatiaľ čo u cicavcov existujú tri gény pre tento enzým. Aktívne miesto sa nachádza na cytoplazmatickej strane endoplazmatického retikula.

Úloha tohto prvého enzýmu je zachovaná vo všetkých študovaných organizmoch. Existujú však určité rozdiely medzi taxónmi, ktoré sa týkajú subcelulárneho umiestnenia enzýmu: baktéria je cytoplazmatická, kvasinky, rastliny a zvieratá sú v endoplazmatickom retikule.

3-ketosphinganín je následne redukovaný 3-ketosphinganín reduktázou závislou od NADPH za vzniku sfinganínu. Dihydroceramidsyntáza (sfinganín N-acyltransferáza) potom acetyluje sfinganín za vzniku dihydroceramidu. Ceramid je potom tvorený dihydroceramid desaturázou / reduktázou, ktorá vkladá trans dvojitú väzbu v polohe 4-5.

U cicavcov existuje mnoho izoforiem ceramid syntáz, z ktorých každá viaže špecifický reťazec mastných kyselín na bázy s dlhým reťazcom. Ceramidsyntázy a ďalšie enzýmy, elongázy, preto poskytujú hlavný zdroj diverzity mastných kyselín vo sfingolipidoch.

Špecifická tvorba sfingolipidov

Sfingomyelín sa syntetizuje prenosom fosfocholínu z fosfatidylcholínu na ceramid, pričom sa uvoľňuje diacylglycerol. Reakcia spája sfingolipidovú a glycerofosfolipidovú signálnu dráhu.

Fosfoetanolamín ceramid sa syntetizuje z fosfatidyletanolamínu a ceramidu reakciou analogickou reakcii syntézy sfingomyelínu a po vytvorení sa môže metylovať na sfingomyelín. Inositolfosfátové ceramidy sa tvoria transesterifikáciou z fosfatidylinozitolu.

Glykosfingolipidy sa modifikujú hlavne v komplexe Golgi, kde sa špecifické glykozyltransferázové enzýmy podieľajú na adícii oligosacharidových reťazcov v hydrofilnej oblasti ceramidového skeletu.

metabolizmus

Degradácia sfingolipidov je uskutočňovaná enzýmami glucohydrolasami a sfingomyelinázami, ktoré sú zodpovedné za odstránenie modifikácií polárnych skupín. Na druhej strane, ceramidázy regenerujú bázy s dlhým reťazcom z ceramidov.

Gangliozidy sú degradované skupinou lyzozomálnych enzýmov, ktoré katalyzujú postupné odstraňovanie jednotiek cukru, a nakoniec produkujú ceramid.

Ďalšia degradačná dráha spočíva v internalizácii sfingolipidov v endocytických vezikulách, ktoré sú posielané späť na plazmatickú membránu alebo transportované do lyzozómov, kde sú degradované špecifickými kyslými hydrolázami.

Nie všetky bázy s dlhým reťazcom sa recyklujú, endoplazmatické retikulum má cestu na ich terminálnu degradáciu. Tento degradačný mechanizmus pozostáva z fosforylácie namiesto acylácie LCB, čo vedie k vzniku signalizačných molekúl, ktoré môžu byť rozpustnými substrátmi pre lyázové enzýmy, ktoré štiepia LCB-fosfát za vzniku acyloaldehydov a fosfoetanolamínu.

predpis

Metabolizmus týchto lipidov je regulovaný na rôznych úrovniach, jedným z nich je metabolizmus enzýmov zodpovedných za syntézu, ich posttranslačné modifikácie a ich alosterické mechanizmy.

Niektoré regulačné mechanizmy sú špecifické pre bunky, a to buď na reguláciu okamihu vývoja buniek, v ktorom sú produkované, alebo v reakcii na špecifické signály.

Referencie

1. Bartke, N., a Hannun, Y. (2009). Bioaktívne sfingolipidy: metabolizmus a funkcia. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, DK (2013). Sfingolipidová homeostáza v endoplazmatickom retikule a ďalej. Perspectives of Biology, Cold Spring Harbor, 5 (4), a013326.
3. Futerman, AH, a Hannun, YA (2004). Zložitá životnosť jednoduchých sfingolipidov. EMBO Reports, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, PJ, Dunn, T. a Campopiano, DJ (2018). Sfingolipidová biosyntéza u človeka a mikróbov. Reports o prírodných produktoch, 35 (9), 921 - 954.
5. Lahiri, S. a Futerman, AH (2007). Metabolizmus a funkcia sfingolipidov a glykosfingolipidov. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270 - 2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Celí Biology (5. vydanie). Freeman, WH & Company.
7. Luckey, M. (2008). Štrukturálna biológia membrán: s biochemickými a biofyzikálnymi základmi. Cambridge University Press. Zdroj: www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, AH (2011). Metabolické dráhy sfingolipidov a glykosfingolipidov v ére sfingolipidomík. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, DL, a Cox, MM (2009). Lehningerove princípy biochémie. Vydania Omega (5. vydanie).
10. Vance, JE a Vance, DE (2008). Biochémia lipidov, lipoproteínov a membrán. In New Comprehensive Biochemistry, zväzok 36 (4. vydanie). Elsevier.