MITOCHONDRIÁLNE CHOROBY: PRÍZNAKY, PRÍČINY, LIEČBA - NEUROPSYCHOLOGY - 2024

Tieto mitochondriálnej ochorenia sú veľmi heterogénne skupina porúch, ktoré vznikajú ako v dôsledku dysfunkcie mitochondriálneho dýchacieho reťazca. Sú výsledkom spontánnych alebo dedičných mutácií, buď v mitochondriálnej DNA alebo v jadrovej DNA.

Tieto mutácie vedú k zmeneným funkciám proteínov alebo molekúl RNA (kyseliny ribonukleovej), ktoré sa obvykle nachádzajú v mitochondriách. Mitochondriálny respiračný reťazec sa skladá z piatich komplexov (I, II, III, IV a V) a dvoch molekúl, ktoré pôsobia ako väzba; koenzým Q a cytochróm c.

mitochondrie

Široký rozsah zmien v mitochondriálnom oxidačnom metabolizme, podmienky heterogénnych stavov zahrnutých pod názvom mitochondriálnych chorôb. Aby sme lepšie pochopili, z čoho tieto poruchy pozostávajú, musíme vedieť, čo sú mitochondrie.

Vzťah mitochondriálnej a mitochondriálnej choroby

Mitochondrie sú cytoplazmatické organely zapojené do oxidačnej fosforylácie. Sú zodpovedné za vytváranie viac ako 90% energie, ktorú telo potrebuje na udržanie života a podporu rastu.

Ak zlyhajú mitochondrie, v bunke sa vytvára menej a menej energie, čo spôsobuje poškodenie bunky a dokonca aj bunkovú smrť. Ak sa tento proces opakuje v celom tele, úplné systémy začnú zlyhávať a život osoby, ktorá tým trpí, môže byť vážne ohrozený.

Ochorenie postihuje hlavne deti, ale nástup ochorenia u dospelých sa stáva stále bežnejším.

Je známe, že každá ľudská bunka obsahuje tisíce kópií mitochondriálnej DNA. Pri narodení sú zvyčajne všetky rovnaké, čo sa nazýva homoplazma. Naproti tomu jedinci s mitochondriálnymi poruchami môžu v každej bunke uchovávať zmes divokého typu a mutovanej mitochondriálnej DNA, ktorá sa nazýva heteroplazmia.

Zatiaľ čo niektoré mitochondriálne poruchy postihujú iba jeden orgán, mnoho ďalších mitochondriálnych porúch sa týka viacerých orgánových systémov a často má neurologické a myopatické vlastnosti. Mitochondriálne poruchy sa môžu vyskytnúť v každom veku.

převládání

Pokiaľ ide o prevalenciu, mitochondriálne poruchy sú častejšie, ako sa doteraz predpokladalo, a to do tej miery, že sú jednou z najbežnejších dedičných metabolických porúch.

Na základe dostupných údajov je konzervatívny odhad prevalencie mitochondriálnych chorôb 11,5 na 100 000 obyvateľov.

Najčastejšie mitochondriálne choroby

Pretože mitochondrie vykonávajú toľko rôznych funkcií v rôznych tkanivách, existujú doslova stovky mitochondriálnych chorôb. Každá porucha vytvára spektrum symptómov a príznakov, ktoré môžu byť pre pacientov a lekárov mätúce v počiatočných štádiách diagnostiky.

Vzhľadom na komplexnú interakciu medzi stovkami génov a buniek, ktoré musia spolupracovať, aby sa udržalo hladké fungovanie nášho metabolického aparátu, je charakteristickým znakom mitochondriálnych chorôb, že identické mitochondriálne DNA mutácie môžu produkovať neidentické ochorenia.

Niektoré z najčastejších syndrómov a príznaky mitochondriálnej patológie sú nasledujúce:

• Alpers-Huttenlocherov syndróm: Vyznačuje sa hypotóniou, záchvatmi a zlyhaním pečene.
• Syndróm ataxickej neuropatie: Charakterizovaný epilepsiou, dysartriou a / alebo myopatiou.
• Chronická progresívna vonkajšia oftalmoplegia (CPEO): Vyskytuje sa s vonkajšou oftalmoplegiou, bilaterálnou ptózou a miernou proximálnou myopatiou.
• Kearns-Sayreov syndróm (KSS): progresívna vonkajšia oftalmoplegia začínajúca pred 20. rokom veku, pigmentová retinopatia, ataxia, myopatia, dysfágia, diabetes mellitus, hypoparatyreóza, demencia.
• Pearsonov syndróm: Sideroblastická anémia v detstve, pancytopénia, exokrinná pankreatická nedostatočnosť, renálne tubulárne defekty.
• Detská myopatia a laktátová acidóza: Hypotónia v prvom roku života, problémy s kŕmením a dýchaním. Smrteľná forma môže byť spojená s kardiomyopatiou a / alebo syndrómom Toni-Fanconiho-Debreho.
• Leighov syndróm: Znaky mozgovej a mozgovej mozgovej encefalopatie infantilného nástupu, materská anamnéza neurologického ochorenia alebo Leighov syndróm.
• Syndróm vyčerpania DNA mitochondrií (MDS): Nástup počas detstva a charakterizovaný slabosťou svalov a / alebo zlyhaním pečene.
• Neurogénna slabosť pri ataxii a rinitíde pigmentosa (NARP): Periférna neuropatia s nástupom dospelých alebo neskorých detí, ataxia, pigmentová retinopatia.
• Mitochondriálna encefalomyopatia s laktátovou acidózou a epizódami mŕtvice (MELAS syndróm): Epizódy, ktoré simulujú cerebrovaskulárne príhody pred dosiahnutím veku 40 rokov, záchvaty a / alebo demenciu a laktátovú acidózu.
• Epileptická myoklonická myopatia so zmyslovou ataxiou (MEMSA): Charakterizovaná myopatiou, záchvatmi a mozgovou ataxiou.
• Myoklonická epilepsia s členitými červenými vláknami (Merrf ): Myoklonus, záchvaty, cerebelárna ataxia, myopatia, demencia, optická atrofia a spasticita.
• Mitrochondriálna neurogastrointestinálna encefalopatia (MNGIE): Nástup pred 20. rokom veku, progresívna vonkajšia oftalmoplegia, ptóza, slabosť končatín a tráviace problémy.
• Leberova (Lhon) dedičná optická neuropatia: bilaterálna subakútna bezbolestná porucha zraku. Priemerný vek nástupu do 24 rokov. Viac prevalencie u žien ako u mužov s pomerom 4: 1. Vyznačuje sa dystóniou a syndrómami preexcitácie srdca.

príznaky

Príznaky mitochondriálnych chorôb sú veľmi rôznorodé a okrem iného závisia od miesta, kde sa poškodenie nachádza.

Niektoré mitochondriálne poruchy postihujú jeden orgán, ale väčšina sa týka viacerých systémov. Preto najbežnejšie všeobecné príznaky mitochondriálnych ochorení zahŕňajú:

• Porucha rastu
• Psychomotorická retardácia
• Ptóza očných viečok
• Vonkajšia oftalmoplegia
• Poruchy oka
• Proximálna myopatia
• Cvičenie netolerancie
• Centrálna alebo periférna hypotónia
• kardiomyopatia
• Senzorurálna hluchota,
• Očná atrofia
• Pigmentárna retinopatia
• Mellitus diabetes
• Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
• Malabsorpčný syndróm
• Poruchy endokrinného systému
• Hematologické poruchy

Príznaky súvisiace s centrálnym nervovým systémom často kolísajú a zahŕňajú:

• encefalopatia
• kŕče
• demencie
• migréna
• Epizódy podobné mŕtvici
• ataxia
• kŕčovitosť

príčiny

Mitochondriálne poruchy môžu byť spôsobené poruchami jadrovej DNA alebo mitochondriálnej DNA. Jadrové genetické defekty sa môžu dediť autozomálne dominantným alebo autozomálne recesívnym spôsobom. Mitochondriálne defekty DNA sa prenášajú prostredníctvom materskej dedičnosti.

Mitochondriálne delécie DNA sa zvyčajne vyskytujú de novo, a preto spôsobujú ochorenie iba u jedného člena rodiny.

Otec postihnutého jednotlivca nie je vystavený riziku, že bude mať patogénny variant mitochondriálnej DNA, ale matka postihnutého jednotlivca má všeobecne patogénny variant mitochondriálnej choroby a môže alebo nemusí mať príznaky.

Diagnostika mitochondriálnych chorôb

S viac ako 1 000 jadrovými génmi kódujúcimi mitochondriálne proteíny môže byť molekulárna diagnostika náročná.

Z tohto dôvodu je diagnóza mitochondriálnych chorôb založená na klinickom podozrení naznačenom údajmi z anamnézy, fyzikálnym vyšetrením a výsledkami všeobecných doplnkových vyšetrení. Neskôr sa vykonávajú špecifické testy na mitochondriálnu dysfunkciu.

Vyšetrenia obvykle potrebné v procese skúmania choroby zahŕňajú:

• Fundus test, ktorý vám umožní pozrieť sa dovnútra oka na diagnostikovanie choroby.
• Elektroencefalografia (EEG).
• Sluchové evokované potenciály, somatosenzorické potenciály a vizuálne evokované potenciály.
• Elektromyogram (EMG).
• Elektroneurografická štúdia, ako aj neuroimagingové testy, ako je mozgový CT a najmä zobrazovanie magnetickou rezonanciou mozgu (MRI), spektroskopická MRI, môžu byť veľmi užitočné.

Napríklad sa zistilo, že bilaterálne hyperintenzívne signály v bazálnych jadrách sú typické pre Leighov syndróm.

V syndróme MELAS sú prítomné infarktovité lézie v zadných mozgových hemisfériách, zatiaľ čo difúzne abnormálne signály z bielej mozgovej hmoty sú vizualizované pri Kearn-Sayreovom syndróme.

Kalcifikácie bazálnych ganglií sú bežné u MELAS a Kearn-Sayreho syndrómu.

Počiatočná metabolická štúdia

Zvyčajne sa vykonáva aj počiatočná metabolická štúdia a potom diagnostické potvrdzovacie testy, ako sú morfologické a histoenzymatické štúdie, elektrónová mikroskopia, biochemická štúdia a genetická štúdia zameraná na preukázanie zmien mitochondriálnej DNA av budúcnosti aj jadrovej DNA.

Genetická štúdia

Pokiaľ ide o genetickú štúdiu, zistilo sa, že u niektorých jedincov je klinický obraz charakteristický pre špecifickú mitochondriálnu poruchu a diagnózu možno potvrdiť identifikáciou patogénneho variantu mitochondriálnej DNA.

Namiesto toho, vo väčšine jednotlivcov to tak nie je, a je potrebný štruktúrovanejší prístup, štúdium všetkého od rodinnej anamnézy, krvných testov a / alebo koncentrácie laktátu mozgovomiechového moku až po neuroimagingové štúdie, srdcové vyšetrenie, a molekulárne genetické testovanie.

Klinické štúdie

Napokon u mnohých jedincov, u ktorých molekulárne genetické testovanie neposkytuje veľa informácií alebo nemôže potvrdiť diagnózu, sa môže vykonať celý rad rôznych klinických skúšok, ako je napríklad svalová biopsia pre funkciu respiračného reťazca.

liečba

Neexistuje žiadna špecifická liečebná liečba mitochondriálnych chorôb. Liečba mitochondriálnych ochorení je do značnej miery podporná, paliatívna a môže zahŕňať včasnú diagnostiku a liečbu diabetes mellitus, srdcový rytmus, korekciu ptózy, náhradu vnútroočných šošoviek za katarakty a kochleárnu implantáciu za senzorineurálna strata sluchu.

Všeobecné opatrenia

Všeobecné opatrenia zahŕňajú:

1. Zabránenie tepelnému stresu (horúčka alebo nízke teploty)
2. Vyhnite sa intenzívnemu fyzickému cvičeniu. Aeróbne cvičenie však môže zlepšiť kapacitu svalovej energie.
3. Vyhýbanie sa liekom, ktoré znižujú mitochondriálny dýchací reťazec (fenytoín, barbituráty), ako aj inhibítorov syntézy mitochondriálnych proteínov (chloramfenikol, tetracyklíny) alebo metabolizmu karnitínu (kyselina valproová).

Farmakologické opatrenia

Medzi farmakologické opatrenia patrí:

• Koenzým Q10 (ubichinón): Silný antioxidant, ktorý prenáša elektróny z komplexov I a II na cytochróm C.
• Idebenone: Podobné ako CoQ10. Prechádza hematoencefalickou bariérou a má antioxidačnú silu.
• Vitamíny: Rovnako ako riboflavín a sukcinát sodný. Liečba vitamínom K a C zlepšuje oxidačnú fosforyláciu. Pri niektorých zmenách mitochondriálneho respiračného reťazca boli hlásené izolované pozorovania klinického zlepšenia po podaní tiamínu, niacínamidu a riboflavínu, pretože pôsobia ako kofaktory v mitochondriálnom elektrónovom transportnom reťazci. Kyselina lipoová môže byť účinná aj zvýšením syntézy bunkového ATP a uľahčením využitia glukózy a oxidácie.
• Kortikosteroidy a inhibítory monoaminooxidázy: Môžu byť účinné, pretože inhibujú peroxidáciu a chránia membrány.
• L-karnitín: Zlepšuje svalovú slabosť, kardiomyopatiu a príležitostne encefalopatiu.
• L-tryptofán: U niektorých pacientov s MERRF môže občas vylepšiť myoklonus a ventiláciu.
• Dichlóracetát sodný: Inhibuje pečeňovú syntézu glukózy a stimuluje jej použitie v periférnych tkanivách, čím zlepšuje oxidačný metabolizmus mozgu. Mal by sa používať v spojení s tiamínom.

predpoveď

Mitochondriálne choroby zvyčajne predstavujú degeneratívne procesy, hoci v niektorých prípadoch môžu mať chronický stacionárny priebeh, vo forme opakujúcich sa neurologických prejavov a dokonca vykazujú spontánne zlepšenie až do zotavenia, ako sa vyskytuje pri benígnom nedostatku COX.

Prognóza je obyčajne lepšia v čistých myopatických formách ako v encefalopatických formách. Choroba u detí je zvyčajne agresívnejšia ako u ľudí, u ktorých sa prejavuje ako dospelí.

Liečba vo všeobecnosti nedosahuje iba spomalenie prirodzeného procesu, s niekoľkými výnimkami, medzi ktoré patria primárne procesy nedostatku CoQ10 alebo karnitínu.

Referencie

1. Chinnery, PF (2014). Prehľad mitochondriálnych porúch. Gene Recenzie,
2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., a kol. (2003). Prevalencia a progresia mitochondriálnych ochorení: štúdia 50 pacientov. Muscle Nerve, 28, 690 - 695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, MO & Castro, M. (2008). Mitochondriálne choroby. Terapeutické diagnostické protokoly AEP: Pediatric Neurology, 15, 105-112.