DYSTROFÍN: CHARAKTERISTIKA, ŠTRUKTÚRA A FUNKCIE - BIOLÓGIE - 2025

Dystrofín je proteín tyčinkové alebo tyč spojená s bunkovou membránou kostrové, hladké a srdcového svalu, nervové bunky tiež prezentovať a iné orgány ľudského tela.

Má podobné funkcie ako iné cytoskeletálne proteíny a predpokladá sa, že pôsobí predovšetkým na stabilitu membrány svalových vlákien a väzbu extracelulárnej bazálnej membrány na intracelulárny cytoskelet.

Molekulárna štruktúra dystrofínu (Zdroj: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.; autor vizualizácie: Používateľ: Astrojan prostredníctvom Wikimedia Commons)

Je kódovaný na chromozóme X, v jednom z najväčších génov opísaných pre ľudí, z ktorých niektoré mutácie sú zapojené do patológií spojených s pohlavnými chromozómami, ako je DMD (Duchenne muscular dystrofhy).

Táto patológia je druhou najbežnejšou dedičnou poruchou na svete. Postihuje jedného z každých 3 500 mužov a prejavuje sa vo veku od 3 do 5 rokov, pretože zrýchlené mrhanie svalov, ktoré môže skrátiť životnosť na maximálne 20 rokov.

Gén dystrofínu bol prvýkrát izolovaný v roku 1986 a bol charakterizovaný pomocou pozičného klonovania, čo znamenalo veľký pokrok pre molekulárnu genetiku času.

vlastnosti

Dystrofín je vysoko rozmanitý proteín, ktorý je asociovaný s plazmatickou membránou svalových buniek (sarkolemma) as inými bunkami v rôznych telesných systémoch.

Jeho rozmanitosť je spôsobená procesmi, ktoré súvisia s reguláciou expresie génu, ktorý ho kóduje, čo je jeden z najväčších génov opísaných pre ľudí. Je to preto, že má viac ako 2,5 milióna párov báz, čo predstavuje asi 0,1% genómu.

Tento gén je prevažne exprimovaný v bunkách kostrových a srdcových svalov a tiež v mozgu, aj keď v oveľa menšom pomere. Skladá sa z približne 99% intrónov a kódujúca oblasť je zastúpená iba 86 exónmi.

Rozoznávajú sa tri rôzne izoformy tohto proteínu, ktoré pochádzajú z translácie poslov, ktoré sú transkribované z troch rôznych promótorov: jedna, ktorá sa nachádza iba v kortikálnych a hipokampálnych neurónoch, druhá v Purkinjových bunkách (tiež v mozgu). a posledná vo svalových bunkách (kostrové a srdcové).

štruktúra

Pretože gén dystrofínu je možné "čítať" z rôznych interných promótorov, existujú rôzne izoformy tohto proteínu, ktoré majú samozrejme rôzne veľkosti. Na základe toho je ďalej opísaná štruktúra „úplných“ a „krátkych“ izoforiem.

„Celé“ alebo „úplné“ izoformy

„Celými“ izoformami dystrofínu sú tyčinkovité proteíny, ktoré majú štyri esenciálne domény (N-terminálna, centrálna doména, doména bohatá na cysteín a C-terminálna doména), ktoré spolu vážia niečo cez 420 kDa a sú zhruba 3 685 aminokyselinových zvyškov.

N-terminálna doména je podobná a-aktinínu (proteín viažuci aktín) a môže byť medzi 232 a 240 aminokyselinami, v závislosti od izoformy. Jadrová alebo tyčová doména je zložená z 25 spektrálnych trojitých špirálových repetícií a má asi 3000 aminokyselinových zvyškov.

C-terminálna oblasť centrálnej domény, ktorá je tvorená doménou bohatou na cysteínové repetície, má asi 280 zvyškov a je veľmi podobná motívu viažucemu vápnik prítomným v proteínoch, ako je kalmodulín, a-aktinín a p. -spectrine. C-terminálna doména proteínu je tvorená 420 aminokyselinami.

„Krátke“ izoformy

Pretože gén dystrofínu má najmenej štyri interné promótory, môžu existovať proteíny s rôznymi dĺžkami, ktoré sa navzájom líšia v dôsledku neprítomnosti ktorejkoľvek z ich domén.

Každý z vnútorných promótorov má jedinečný prvý exón, ktorý sa rozdeľuje na exóny 30, 45, 56 a 63 a vytvára produkty 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) a 71 kDa (Dp71). ), ktoré sú vyjadrené v rôznych oblastiach tela.

Dp260 sa exprimuje v sietnici a koexistuje s „plnými“ formami mozgu a svalov. Dp140 sa nachádza v mozgu, sietnici a obličkách, zatiaľ čo Dp116 sa nachádza iba v dospelých periférnych nervoch a Dp71 sa nachádza vo väčšine nesvalových tkanív.

Vlastnosti

Podľa rôznych autorov má dystrofín rôzne funkcie, ktoré znamenajú nielen jeho účasť ako proteínu cytoskeletu.

Stabilita membrány

Hlavnou funkciou dystrofínu, ako molekuly asociovanej s membránou nervových a svalových buniek, je interakcia s najmenej šiestimi rôznymi integrálnymi membránovými proteínmi, s ktorými sa viaže za vzniku komplexov dystrofín-glykoproteín.

Tvorba tohto komplexu vytvára „most“ cez membránu svalových buniek alebo sarkolemmu a „flexibilne“ spája bazálnu vrstvu extracelulárnej matrice s vnútorným cytoskeletom.

Komplex dystrofín-glykoproteín funguje pri stabilizácii membrány a pri ochrane svalových vlákien proti nekróze alebo poškodeniu spôsobenému kontrakciou vyvolanou po dlhú dobu, čo bolo preukázané reverznou genetikou.

Táto „stabilizácia“ sa často považuje za analogickú tomu, čo podobné proteíny známe ako spektrín poskytujú bunkám, ako sú červené krvinky cirkulujúce v krvi, keď prechádzajú cez úzke kapiláry.

Prenos signálu

Dystrofín alebo proteínový komplex, ktorý sa tvorí s glykoproteínmi v membráne, má nielen štrukturálne funkcie, ale bolo tiež zdôraznené, že môže mať niektoré funkcie v bunkovej signalizácii a komunikácii.

Jeho umiestnenie naznačuje, že sa môže podieľať na prenose napätia z aktínových filamentov v sarkoméroch svalových vlákien cez plazmatickú membránu do extracelulárnej matrice, pretože to je s týmito filamentami a extracelulárnym priestorom fyzicky spojené.

Dôkaz ďalších funkcií v signálnej transdukcii sa objavil z niektorých štúdií uskutočnených s mutantmi pre gén dystrofínu, v ktorých sa pozorujú defekty v signalizačných kaskádach, ktoré sa týkajú programovanej bunkovej smrti alebo bunkovej obrany.

Referencie

1. Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). Štrukturálna a funkčná diverzita dystrofínu. Nature Genetics, 3, 283-291.
2. Dudek, RW (1950). Histológia vysokého výnosu (2. vydanie). Philadelphia, Pensylvánia: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J., & Campbell, K. (1993). Dystrofín a membránová kostra. Current Opinion in Cell Biology, 5, 85 - 87.
4. Hoffman, EP, Brown, RH, & Kunkel, LM (1987). Dystrofín: proteínový produkt svalovej dystrofie Duchenne. Cell, 51, 919 - 928.
5. Koenig, M., Monako, A. & Kunkel, L. (1988). Kompletná sekvencia cytoskeletálu dystrofínového proteínu v tvare tyčinky predpovedá a. Cell, 53, 219 - 228.
6. Le, E., Winder, SJ, a Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrofín: Viac ako len súčet jeho častí. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713-1722.
7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Dystrofín a proteíny súvisiace s dystrofínom: prehľad štúdií o proteínoch a RNA. Neuromusc. Disord. , 3 (1), 5-21.
8. Muntoni, F., Torelli, S. a Ferlini, A. (2003). Dystrofín a mutácie: jeden gén, niekoľko proteínov, mnohopočetné fenotypy. The Lancet Neurology, 2, 731 - 740.
9. Pasternak, C., Wong, S. a Elson, EL (1995). Mechanická funkcia dystrofínu vo svalových bunkách. Journal of Celí Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM a Kunkell, LM (1996). Dystrofín a jeho lsoformy. Brain Pathology, 6, 25–35.