CHOLECYSTOKINÍN: VLASTNOSTI, ŠTRUKTÚRA, FUNKCIE - BIOLÓGIE - 2026

Cholecystokinín (CCK) je zviera hormónom pre reguláciu gastrointestinálne fyziológia. Pôsobí ako inhibítor príjmu potravy a „vyprázdňovania“ žalúdka, stimuluje tiež sekréciu enzýmov pankreasu a kontrakciu žlčníka.

Prvýkrát bol opísaný v roku 1928 v črevných sekrétoch mačiek a psov. Avšak až v roku 1962 bol izolovaný a charakterizovaný z ošípaných čriev, čo určovalo, že ide o peptid schopný vyvolať kontrakciu žlčníka a sekréciu enzýmov pankreasu.

Cholecystokinín. Obrázok prostredníctvom: https://conbetodefinicion.de

Po svojom objavení sa cholecystokinín stal spolu s gastrínom a sekretínom súčasťou hormonálneho tria, ktoré sa podieľa na rôznych gastrointestinálnych funkciách, hoci pôsobí aj ako rastový faktor, neurotransmiter, faktor plodnosti spermií atď.

Podobne ako gastrín patrí tento hormón do skupiny neuroendokrinných peptidov, ktoré sa vyznačujú identitou C-koncového konca, kde sa nachádzajú všetky jeho biologické vlastnosti a účinky.

Cholecystokinín je produkovaný hojne endokrinnými bunkami v sliznici duodena a jejunum (oblasti tenkého čreva) mnohých cicavcov, ako aj mnohými enterickými nervami (tými, ktoré sú spojené s tráviacim systémom) a neurónmi centrálneho nervového systému a periférne.

Tak ako mnoho iných hormónov, aj cholecystokinín sa podieľa na rôznych zložitých patologických stavoch, najmä pri rakovinových nádoroch.

Charakteristiky a štruktúra

Zrelý cholecystokinín je peptid, ktorý môže mať rôzne dĺžky, ktoré závisia od enzymatického spracovania jeho prekurzorovej formy, ktorá je sprostredkovaná špecifickými proteázami. Najznámejšie formy hormónu sú CCK-33, CCK-58, CCK-39 a CCK-8.

Tieto peptidy podliehajú následným posttranslačným modifikáciám, ktoré súvisia s pridaním sulfátov k tyrozínovým zvyškom, amidácii C-koncových fenylalanínov a selektívnou elimináciou niektorých konkrétnych aminokyselinových zvyškov na oboch koncoch peptidu.

Takýto peptidový hormón patrí do rodiny regulačných peptidov, ktoré majú vysoko konzervovanú C-koncovú sekvenciu. Obsahuje aktívne miesto a jeho aktivita zvyčajne závisí od prítomnosti zvyškov síry.

Do tejto skupiny peptidov tiež patrí blízky príbuzný peptidový hormón, gastrín, ako aj ďalšie peptidy nachádzajúce sa v žabách a protochordátoch.

V literatúre je cholecystokinín opísaný ako kontrakčný peptid žlčníka a vyznačuje sa C-terminálnou sekvenciou zloženou zo 7 aminokyselín, konkrétne: Tyr-Met-X-Trp-Met-Asp-Phe-NH2, kde X je u cicavcov vždy glycínový zvyšok (Gly).

výroba

Cholecystokinín sa syntetizuje a uvoľňuje vo viacerých molekulárnych izoformách, našla sa však iba jedna molekula mRNA, preto sa predpokladá, že prechádza rôznymi post-transkripčnými procesmi.

Tento posol sa našiel v rovnakých pomeroch tak v mozgu, ako aj v črevnej sliznici, čo znamená, že jeho funkcie v nervovom systéme sú rovnako dôležité ako v zažívacom trakte, hoci na začiatku ešte nie sú úplne pochopené.

U ľudí sa kódujúci gén pre tento peptid nachádza na chromozóme 3. Je tvorený piatimi exónmi a medzi jeho prvými 100 bp existuje niekoľko regulačných prvkov.

Patria sem prvok E-boxu (na viazanie transkripčných faktorov), región bohatý na GC repetície a cAMP prvok odozvy.

Messengerová RNA transkribovaná z tohto génu má asi 1 511 bp a kóduje prekurzorový peptid s 115 aminokyselinovými zvyškami známymi ako pre-pro-CCK .

Prvá časť molekuly pre-pro-CCK sa skladá zo signálneho peptidu a druhá časť zodpovedá spacerovému peptidu, ktorého sekvencia sa medzi jednotlivými druhmi veľmi líši.

Bioaktívne peptidy cholecystokinínu sú odvodené od poslednej časti 58 aminokyselinových zvyškov, ktoré sú medzi rôznymi druhmi vysoko konzervované.

Spracovanie prekurzorových molekúl je špecifické pre bunky. To znamená, že v závislosti od tkaniva, v ktorom je gén CCK exprimovaný, sa nachádzajú zmesi peptidov CCK s rôznymi dĺžkami a posttranslačnými modifikáciami.

K takémuto spracovaniu zvyčajne dochádza na miestach so sírizovanými jednosýtnymi zvyškami, ktoré sú rozhodujúce pre väzbu so svojimi špecifickými receptormi, najmä s tzv. CCK1, ktorý sa nachádza v mezenterickom plexe, v prednej hypofýze a v niektorých častiach mozgu.

Kde sa vyrába prekurzorový peptid?

Bunky I tenkého čreva sú zodpovedné za sekréciu cholecystokinínu v tomto kompartmente cez ich apikálne membrány, ktoré sú v priamom kontakte s črevnou sliznicou a cez špecifické sekrečné „granule“.

V nervovom systéme je cholecystokinín produkovaný niektorými bunkami nadobličiek a niektorými bunkami hypofýzy.

Mozog je orgán, ktorý produkuje najviac cholecystokinínu v tele cicavca a neuróny, ktoré ho produkujú, sú hojnejšie ako tie, ktoré produkujú akýkoľvek iný neuropeptid.

V hrubom čreve je tiež veľa nervov produkujúcich cholecystokinín, najmä v kruhovej vrstve svalov, takže je zaistené, že tento hormón má tiež účinky na excitáciu hladkých svalov hrubého čreva.

Stimulácia výroby

Uvoľňovanie cholecystokinínu môže byť stimulované okrem iného prítomnosťou mastných kyselín a proteínov v tenkom čreve, konkrétne mastnými kyselinami s dlhým reťazcom a aromatickými L-aminokyselinami.

Mechanizmus akcie

Účinky cholecystokinínových peptidov súvisia s ich interakciou s dvoma špecifickými receptormi: CCK-A („ a limenticio“ receptor ) a CCK-B („mozgový“ receptor, z anglického „ B rain“).

Receptor CCK-A je receptor, ktorý sa podieľa na kontrakcii žlčníka, na relaxácii zvierača Oddi, na raste pankreasu a stimulácii sekrécie tráviacich enzýmov, na oneskorení vyprázdňovania žalúdka a na inhibícii. sekrécie žalúdočnej kyseliny.

Cholecystokinínové peptidy obsahujúce sulfátové a amidové skupiny sú rozpoznávané receptormi CCK-A a viažu sa na ne s vysokou afinitou. Receptory typu CCK-B sú menej účinné pri odpovedi a neviažu sa s takou afinitou k peptidom síry.

Cholecystokinín sa uvoľňuje z čreva po prijatí potravy a aktivuje receptory (CCK 1) vo vagusovom nerve, ktoré prenášajú pocit „plnosti“ alebo „sýtosti“ do mozgu, ktorý je zodpovedný za ukončenie správania sa kŕmenie.

Cholecystokinín aj gastrín (ďalší príbuzný hormón) sa môžu uvoľňovať do krvného riečišťa alebo do črevného lúmenu, pričom vyvíjajú parakrinné, autokrinné a exokrinné funkcie nielen v nervovom systéme, ale aj priamo v zažívacom trakte.

Spojenie s týmito receptormi spúšťa kaskádu hormonálnej odozvy, ktorá súvisí hlavne s hydrolýzou molekúl fosfatidylinozitolu.

Vlastnosti

V trávení

Ako už bolo uvedené, cholecystokinín bol pôvodne opísaný ako hormón, ktorého hlavné funkcie súviseli s fyziológiou tráviaceho ústrojenstva.

Aj keď je dnes známe, že sa podieľa na mnohých ďalších procesoch na vývoji a fyziológii zvierat, jednou z jeho hlavných funkcií je stimulácia kontrakcie (zníženie objemu) žlčníka.

Medzi jeho exokrinné funkcie patrí aj stimulácia sekrécie tráviacich enzýmov pankreasu, a preto sa nepriamo podieľa na trávení a vstrebávaní potravy (výživa), najmä u cicavcov.

Tento malý peptidový hormón sa tiež podieľa na inhibícii vyprázdňovania žalúdka sprostredkovaním kontrakcie pylorického zvierača a relaxáciou proximálneho žalúdka vagovým nervom, ktorý bol experimentálne demonštrovaný na potkanoch, ľuďoch a nehuminidných primátoch.

V závislosti od druhu uvažovaného cicavca má cholecystokinín inhibičné alebo stimulačné účinky na sekréciu žalúdočnej kyseliny, čo pozitívne alebo negatívne prispieva k iným príbuzným hormónom, ako je napríklad gastrin.

Ďalšie funkcie

Okrem svojich gastrointestinálnych funkcií sa cholecystokinín podieľa na nervovom systéme zvyšovaním alebo zvyšovaním inhibičných účinkov dopamínu, neurotransmitera centrálneho nervového systému.

Rovnakým spôsobom zvyšuje cholecystokinín dýchanie a krvný tlak v kardiovaskulárnom systéme hlodavcov.

Tento peptidový hormón, ktorý sa podáva exogénne experimentálnym zvieratám, vyvoláva hypotermický stav zvýšením účinku neurónov reagujúcich na vysoké teploty a inhibíciou neurónov reagujúcich na chlad.

Ďalšie funkcie sa týkajú okrem iného uvoľňovania rôznych neurotransmiterov, regulácie rastu pankreasu, indukcie rastu karcinómov, dozrievania spermií v semenníkoch.

Súvisiace choroby

Rôzni autori určili prítomnosť rôzneho množstva cholecystokinínu v rôznych endokrinných nádoroch, najmä v nádoroch hypofýzy, v karcinómoch štítnej žľazy, v nádoroch pankreasu a v Ewingových sarkómoch.

Vysoké koncentrácie tohto hormónu v niektorých nádoroch spôsobujú tzv. Syndróm „CCKomas“, ktorý bol pôvodne opísaný na zvieratách a neskôr potvrdený na ľuďoch.

Rakovina pankreasu a pankreatitída súvisia tiež s cholecystokinínom, pretože sa podieľa na jeho normálnom raste a na časti exokrinnej stimulácie sekrécie tráviacich enzýmov.

Zistilo sa, že úloha cholecystokinínu v týchto patologických stavoch súvisí s nadmernou expresiou jeho receptorov (CCK-A a CCK-B), čo umožňuje tomuto hormónu vykonávať svoju funkciu, aj keď je nadmerne exprimovaný bunkami. nádorové.

Referencie

1. Crawley, JN, a Corwin, RL (1994). Biologické účinky cholecystokinínu. Peptidy, 15 (4), 731 - 755.
2. Dockray, GJ (2012). Cholecystokinín. Aktuálne stanovisko k endokrinológii, cukrovke a obezite, 19 (1), 8–12.
3. Guilloteau, P., Le Meuth-Metzinger, V., Morisset, J., & Zabielski, R. (2006). Gastrín, cholecystokinín a gastrointestinálny trakt u cicavcov. Nutrition Research Reviews, 19 (2), 254 - 283.
4. Jens F. Rehfeld, Lennart Friis-Hansen, Jens P. Goetze a Thomas VO Hansen. (2007). Biológia cholecystokinínových a gastrínových peptidov. Aktuálne témy v Medicinal Chemistry, 7 (12), 1154–1165.
5. Keller, J. (2015). Trávenie a absorpcia gastrointestinálneho traktu. V Essentials of Medical Biochemistry (2. vydanie, str. 137-164). Elsevier Inc.
6. Rehfeld, JF (2017). Cholecystokinín - od miestneho črevného hormónu po všadeprítomný posol. Hranice v endokrinológii, 8, 1-8.
7. Rehfeld, JF, Federspiel, B., Agersnap, M., Knigge, U. & Bardram, L. (2016). Odhalenie a charakterizácia syndrómu CCKoma u pacientov s enteropankreatickým neuroendokrinným nádorom. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 51 (10), 1172 - 1178.
8. Sekiguchi, T. (2016). Cholecystokinín. V Handbook of Hormones (str. 177 - 178). Elsevier Inc.
9. Smith, JP a Solomon, TE (2014). Cholecystokinín a rakovina pankreasu: Kuracie alebo vaječné? American Journal of Physiology - Gastrointestinálna a fyziologia pečene, 306 (2), 1-46.