BUNKY NK: CHARAKTERISTIKY, FUNKCIE, TYPY, HODNOTY - BIOLÓGIE - 2026

Tieto NK bunky (z anglického N atural K Iller buniek), NK buniek alebo prírodné cytocidní bunky, sú typom lymfocytov efektoru zapojený do odpovedí vrodeného imunitného systému, alebo nešpecifické.

Tieto bunky boli objavené pred viac ako 40 rokmi a niektorí autori ich opisujú ako „granulované lymfocyty“, ktoré sa na rozdiel od T a B lymfocytov podieľajú na vrodenej imunitnej odpovedi a nepodliehajú procesom genetického preusporiadania vo svojich zárodočných líniách.

Fotografia ľudskej prirodzenej zabijacej bunky (Zdroj: NIAID prostredníctvom Wikimedia Commons)

Pretože neexprimujú spoločné markery pre ďalšie dve triedy lymfocytov, NK bunky boli pôvodne nazývané „nulové bunky“. Ďalšie štúdie však ukázali, že to boli lymfocyty s veľkými granulocytmi.

Tieto bunky sú schopné regulovať rôzne typy nádorov a mikrobiálnych infekcií obmedzením ich šírenia a poškodenia tkanív. Ďalej môžu lýzovať rôzne typy buniek bez definovanej antigénovej stimulácie.

NK bunky sú mimoriadne dôležité bunky v prvej línii obrany proti patogénom, čo sa ukázalo prostredníctvom štúdií, v ktorých môžu ľudia s deficitom NK buniek počas detstva trpieť smrteľnými infekciami.

vlastnosti

Funkcia prirodzenej zabíjacej bunky, vzťah k chorobe a umiestnenie v ľudskom tele. Zdroj: Národný inštitút alergických a infekčných chorôb (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK bunky sa nachádzajú v menšom pomere ako ktorákoľvek z ďalších dvoch tried lymfocytov (tvoria 2 až 10% cirkulujúcich lymfocytov) a keďže patria do vrodeného obranného systému, predpokladá sa, že patrili medzi prvé zúčastnené bunkové prvky. na ochranu viacbunkových organizmov.

Rovnako ako T-lymfocyty a B-lymfocyty, sú NK bunky súčasťou hematopoetického systému cicavcov a sú odvodené od progenitorových hematopoetických buniek, ktoré exprimujú membránové markery CD34 +, ktoré sú tiež známe ako bunky HPC.

Zatiaľ čo je známe, že T lymfocyty dozrievajú v týmuse a B lymfocyty dozrievajú v kostnej dreni, pokusy o stanovenie úplnej vývojovej dráhy pre NK od HPC prekurzorov neboli úplne úspešné; je známe, že sú nezávislé od týmusu.

NK bunky exprimujú na svojom membránovom povrchu adhézne molekuly známe ako CD2, LFA-1, NCAM alebo CD56. Tiež exprimujú receptory s nízkou afinitou pre konštantnú časť (Fc) imunoglobulínu IgG, ktoré sa spoločne nazývajú FcyRIIIA alebo CD16.

Cytosolické zložky

Interiér prirodzenej cytocidálnej bunky je plný veľkých cytosolových granúl, ktoré sú naplnené perforínom, granzýmmi a proteoglykánami.

Perforíny sú proteíny tvoriace póry, ktoré „prepichujú“ plazmatickú membránu buniek napadnutých NK. Granzymy sú naproti tomu serínové proteázy, ktoré sa dostávajú do buniek cez póry tvorené perforínmi a degradujú intracelulárne proteíny.

Kombinovaný účinok perforínov a granzýmov vedie k zastaveniu produkcie vírusových alebo bakteriálnych proteínov a k apoptóze alebo programovanej bunkovej smrti infikovanej bunky.

Vlastnosti

Farebný skenovací elektrónový mikrograf prírodnej zabijacej bunky od ľudského darcu. Zdroj: Národný inštitút alergických a infekčných chorôb (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Prirodzené zabíjačské bunky fungujú pri eliminácii „cieľových“ alebo „cieľových“ buniek prirodzene, to znamená spontánne a bez veľkej špecificity, pretože nevyžadujú žiadny typ antigénnej aktivácie.

Jednou z najdôležitejších funkcií tejto skupiny buniek je ich schopnosť zabíjať nádorové bunky, najmä bunky patriace do hematopoetických línií, ako aj bunky napadnuté rôznymi typmi vírusov a / alebo baktérií.

Jeho aktivita je silne stimulovaná faktormi, ako sú IFN-a a P interferóny, ako aj interleukín IL-12.

Vďaka tomu, že tieto bunky produkujú niektoré dôležité cytokíny pre imunitný systém, sa NK podieľajú na imunitnej regulácii, vrodených aj adaptívnych alebo špecifických systémoch.

Napríklad produkcia interferónu gama (IFN-y) v NK bunkách môže narušiť účasť makrofágov na vrodenej imunite, pretože táto molekula interferuje s fagocytárnymi a mikrobicídnymi aktivitami.

Súčasne môže IFN-y produkovaný prírodnými cytocídmi modifikovať viazanosť celých populácií pomocných T buniek, pretože IFN-y tiež inhibuje expanziu a vývoj jednej populácie v porovnaní s druhou.

NK bunky predstavujú prvú líniu obrany počas vírusových infekcií, pretože kontrolujú replikáciu vírusov, zatiaľ čo cytotoxické T bunky sú aktivované, proliferujú a diferencujú, čo môže trvať dlhšie ako 6 dní.

druhy

Populácie NK buniek sú dosť heterogénne, fenotypovo, funkčne aj anatomicky. Okrem toho jeho vlastnosti závisia od typu skúmaného organizmu.

U hlodavcov

V myšacom (myšacom) modeli boli opísané tri rôzne sady prírodných cytocídnych buniek, ktoré sa navzájom líšia expresiou markerov CDllb a CD27. V tomto zmysle sú bunky CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + a CD11b + CD27dull.

Horný index „matný“ označuje „vypnutý“ alebo „neaktívny“ a v tomto prípade sa používa na opis stavu matnosti na povrchu myších buniek.

Bunky CD11bdullCD27 + sa líšia od dvojitého prekurzora pozitívneho typu (CD11b + CD27 +), čo vedie k vzniku zrelšieho typu buniek NK u hlodavcov: CD11b + CD27dull.

Dvojité pozitívne línie aj CD11b + CD27 nudné línie sa vyznačujú vylučovaním svojich cieľových buniek a vylučovaním cytokínu známeho ako interferón (INF-y). Posledne menované sú však v niečo, čo sa nazýva „replikačné starnutie“.

Tri typy NK buniek sú distribuované v rôznych tkanivách. Bunky CD11bdullCD27 + sú prevažne v lymfatických uzlinách a kostnej dreni. CD11b + CD27dull bunky sú bohaté na krv, slezinu, pľúca a pečeň; medzitým majú dvojito pozitívne bunky homogénnejšiu alebo systémovejšiu distribúciu.

U ľudí

NK bunky u ľudí sú tiež klasifikované podľa povrchových markerov, ktoré exprimujú, ale v tomto prípade sú rozlíšené prítomnosťou markerov CD56dim a CD56bright. Horné a dolné indexy označujú „tmavý“ a „svetlý“.

Rozdiely medzi týmito bunkami spočívajú vo vlastnostiach „cieľového vyhľadávania“ každej z nich, ktoré sú dané prítomnosťou jedného alebo druhého markera.

V periférnej krvi a slezine ľudí je hlavný typ NK buniek známy ako CD56dimCD16 +, ktoré zvyčajne exprimujú porfyrínový proteín a sú cytotoxické. Produkujú tiež IFN-y v dôsledku interakcie s nádorovými bunkami v podmienkach in vitro.

Bunky CD56brightCD16- sa nachádzajú v lymfatických uzlinách a mandlích, ktoré namiesto produkcie porfyrínu vylučujú cytokín IFN-y v reakcii na stimuláciu interleukínmi IL-12, IL-15 a IL-18.

U ľudí a hlodavcov sa mandle a iné sekundárne lymfoidné orgány považujú za miesta produkcie a dozrievania väčšiny NK buniek.

Niektoré štúdie naznačujú, že medzi ľudskými bunkami CD56bright a bunkami hlodavcov CD11, ktoré sú nudné, existuje určitá podobnosť, pokiaľ ide o anatomické umiestnenie, fenotypové charakteristiky, obsah cytosolu v perforíne, proliferatívny potenciál a povrchovú expresiu interleukínu IL-7R.

Normálne hodnoty

Majú pomerne krátky polčas (približne 2 týždne) a predpokladá sa, že u dospelého človeka sú v obehu približne 2 bilióny buniek. Vyskytujú sa v krvi, slezine a ďalších lymfoidných a ne-lymfoidných tkanivách.

Štúdie ukazujú, že normálna koncentrácia u dospelých mužov a žien je približne 200 až 600 buniek na mikroliter testovanej krvi.

Aktivácia a dozrievanie

Zabíjanie rakovinových buniek sprostredkované NK bunkami (Zdroj: Xu Y, Zhou S, Lam YW, SW Pang prostredníctvom Wikimedia Commons)

Intenzita a kvalita cytotoxických reakcií NK buniek závisí od mikroprostredia generovaného cytokínmi a od interakcie s inými bunkami imunitného systému, najmä s T bunkami, dendritickými bunkami a makrofágmi.

Medzi aktivujúce cytokíny NK buniek patria interleukíny, konkrétne IL-12, IL-18 a IL-15; ako aj interferón typu I (IFN-I). Interferón a interleukíny sú účinnými aktivátormi efektorovej funkcie NK.

Interleukín IL-2 sa tiež podieľa na podpore proliferácie, cytotoxicity a sekrécie cytokínov NK bunkami.

IL-15 je rozhodujúci pre diferenciáciu NK, zatiaľ čo IL-2 a IL-18 sú nevyhnutné pre následnú maturáciu takýchto buniek.

Proces aktivácie

Prírodné cytocidálne bunky sú aktivované vďaka rozpoznávaniu vlastných molekúl (proces známy v angličtine ako „rozpoznávanie vlastných molekúl“), ktoré sú konštitutívne exprimované za podmienok ustáleného stavu.

Tieto bunky vo svojich membránach exprimujú rôznych členov rodiny povrchových proteínov, ktoré obsahujú vo svojich extracelulárnych častiach dve alebo tri domény podobné imunoglobulínom a motívy podobné aktivačným doménam imunoreceptorov prostredníctvom tyrozínu v ich intracelulárnej oblasti.

Každá NK bunka môže exprimovať jeden alebo viac z týchto receptorových proteínov a každý receptor je schopný rozpoznávať špecifickú formu molekuly histokompatibilného komplexu I. triedy (MHC-I).

Rozpoznanie medzi touto molekulou a receptorom na povrchu prírodných cytocídnych buniek vedie k vytvoreniu komplexu s bohatými peptidmi odvodenými od "vlastných" proteínov.

Receptory sú väčšinou inhibičné proteíny, ktoré aktivujú tyrozín fosfatázu, ktorá bráni bunke vo vysielaní normálnych odpovedí.

Mechanizmus akcie

Eliminácia alebo smrť sprostredkovaná prírodnými zabíjačskými bunkami je podobná tej, ktorá sa vyskytuje počas cytolytického pôsobenia T lymfocytov CD8 (cytotoxických), hoci rozdiel spočíva v tom, že NK sú konštitutívne cytotoxické, to znamená, že pred tým nemusia byť aktivované.

Aktívne NK exprimujú ligand FasL, čím relatívne ľahko indukujú smrť cieľových buniek, ktoré exprimujú proteín Fas na svojom povrchu.

Po vytvorení kompletného FasL / Fas nastáva proces známy ako „degranulácia“, ktorý končí uvoľňovaním porfyrínu a granzýmov v medzibunkových kontaktných miestach.

Zabíjanie rakovinových buniek sprostredkované NK bunkami (Zdroj: Xu Y, Zhou S, Lam YW, SW Pang prostredníctvom Wikimedia Commons)

Napriek vyššie uvedeným podobnostiam sa NK odlišujú od mechanizmov sprostredkovaných cytotoxickými T lymfocytmi tým, že rozpoznávanie ich cieľových buniek nezávisí od proteínov hlavného histokompatibilného komplexu.

Ďalším rozdielom je to, že NK bunky nemajú systém "imunitnej pamäte", čo sa prejavuje skutočnosťou, že ich aktivita sa po druhej expozícii cieľovým bunkám nezvyšuje.

Rozlišovanie medzi zdravými a infikovanými bunkami

Prírodné cytocídy rozlišujú medzi zdravými bunkami a infikovanými alebo nádorovými (rakovinovými) bunkami vďaka rovnováhe aktivačných a inhibičných signálov, ktoré sú rozpoznávané špecifickými povrchovými receptormi.

Tieto receptory sú dvoch typov: lektínového typu (proteíny, ktoré viažu uhľohydráty a iné proteíny) a imunoglobulínového typu (podobné konštantnej oblasti imunoglobulínov).

V druhej skupine sú rozoznávané imunoglobulínové receptory podobné zabíjajúcim bunkám (KIR), ktoré sú schopné rozoznať a viazať špecifické formy proteínov hlavného histokompatibilného komplexu triedy I (HLA- B alebo HLA-C).

Je dôležité poznamenať, že NK neútočia na bunky, ktoré exprimujú normálne hladiny molekúl MHC I. triedy, ale zabíjajú bunky, ktoré exprimujú cudzie molekuly tohto typu alebo ktoré nemajú uvedené markery (čo je typické pre nádorové bunky a infikované vírusmi).

markery

NKs exprimujú niektoré bežné membránové markery pre monocyty a granulocyty a iné typické pre T lymfocyty.

Na druhej strane prírodné cytocídy exprimujú rôzne skupiny povrchových markerov, ale zatiaľ nie je jasné, či heterogenita naznačuje bunkové subpopulácie alebo štádiá počas ich aktivácie alebo dozrievania.

Niektoré príklady markerov NK buniek sú:

CD7, CD2 a CD5

NK bunky sú odvodené od rovnakého rodiča, ktorý vedie k vzniku buniek T. Táto rodičovská bunka obvykle exprimuje markery CD7, CD2 a príležitostne CD5.

CD2 je proteín s molekulovou hmotnosťou 50 kDa, ktorý je tiež prítomný v T bunkách, je známy ako molekula povrchovej adhézie a podieľa sa na aktivácii T buniek.

CD5 je normálne prítomný na T bunkách a niektorých subpopuláciách B buniek, je to 67 kDa marker a má tiež adhezívne funkcie.

Marker CD7 je typický pre hematopoetické kmeňové bunky a bol tiež nájdený v určitých subpopuláciách T buniek, má molekulovú hmotnosť 40 kDa a funguje pri transdukcii signálu.

CD11b

Tento receptor je zdieľaný medzi NK, monocytmi a granulocytmi. Má molekulovú hmotnosť 165 kDa a je schopný sa asociovať s inými povrchovými markermi. Jeho hlavné funkcie sú adhezívne, najmä počas procesov fagocytózy alebo „opsonizácie“.

CD16

Je to 50-70 kDa receptor, ktorý je viazaný na transmembránovú fosfatidyl inozitolovú molekulu. Podieľa sa na aktivácii prirodzených zabíjačských buniek a nachádza sa tiež v granulocytoch a makrofágoch.

Funguje tiež ako receptor pre konštantnú oblasť gama reťazca niektorých protilátok.

CD27

Nachádza sa vo väčšine T lymfocytov a je homodimérom peptidového reťazca s molekulovou hmotnosťou 55 kDa. Zdá sa, že je členom rodiny receptorov faktora nekrotizujúceho nádory (TNF-R) a je tiež zapojený do ko-stimulácie T buniek.

CD56

Tento receptor je jedinečný pre NK bunky a je zložený z 135 a 220 kDa reťazcov. Zúčastňuje sa na „homotypickej“ adhézii týchto buniek.

Referencie

1. Abbas, A., Lichtman, A. a Pober, J. (1999). Bunková a molekulárna imunológia (3. vydanie). Madrid: McGraw-Hill.
2. Burmester, G., & Pezzutto, A. (2003). Imunologický farebný atlas s príspevkami autora. New York, USA: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Ľudské prirodzené zabíjačské bunky. Blood, 112, 461 - 469.
4. Kindt, T., Goldsby, R., & Osborne, B. (2007). Kuby's Immunology (6. vydanie). Mexico DF: McGraw-Hill Interamericana zo Španielska.
5. Mandal, A., a Viswanathan, C. (2015). Prirodzené zabíjačské bunky: V zdraví a chorobe. Hematol Oncol Stem Cell Ther, 1-9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., a Ugolini, S. (2008). Funkcie prírodných zabíjačských buniek. Nature Immunology, 9 (5), 503–510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM a Ugolini, S. (2011). Vrodená alebo adaptívna imunita? Príklad prírodných zabíjačských buniek. Science, 331, 44-49.