CANAVANOVA CHOROBA: PRÍZNAKY, PRÍČINY, LIEČBA - NEUROPSYCHOLOGY - 2026

Canavan choroba je vzácna genetická porucha, ktorá nastáva, pretože nervové bunky v mozgu sú poškodené a nemôžu komunikovať medzi sebou druhé . Táto choroba sa vyskytuje v akejkoľvek spoločnosti a etnickej skupine, hoci je oveľa častejšia v židovskej populácii Ashkenazi a ich potomkoch, kde je postihnutých 1 zo 6 400 - 13 00 ľudí. Celosvetová prevalencia nie je známa.

Toto ochorenie patrí do skupiny leukodystrofií. Táto kategória zahŕňa všetky genetické poruchy, pri ktorých je poškodený myelínový obal obklopujúci axóny neurónov, a preto medzi neurónmi neexistuje dobrá komunikácia.

Najbežnejšou a zároveň najzávažnejšou formou tohto ochorenia je novorodenecká alebo detská infekcia. Táto forma Canavanovej choroby postihuje novonarodené deti alebo ich prvé roky života.

Deti, ktoré trpia touto chorobou, nespôsobujú žiadne problémy počas prvých mesiacov života, ale začínajú kvitnúť od 3 do 5 mesiacov. Hlavné príznaky sú spôsobené nedostatočným vývojom, keď deti majú motorické problémy, ktoré im bránia v tom, aby sa otočili, otočili hlavu alebo sedeli bez akejkoľvek podpory.

Ďalšími bežnými príznakmi sú svalová slabosť (hypotónia), abnormálny vývoj hlavy (makrocefália) a podráždenosť. V menšej miere môžu mať problémy s jedlom, záchvaty a problémy so spánkom.

Inou menej častou formou je Canavanova choroba, ktorá začína v strednom detstve alebo dospievaní. Deti a dospievajúci s touto chorobou majú problémy s jazykovým vývojom a motorickými zručnosťami, ale tieto problémy sú často také mierne, že ich nie sú identifikované ako symptómy Canavanovej choroby.

Stredná dĺžka života ľudí s Canavanovou chorobou je veľmi heterogénna a značne sa líši v závislosti od času vzniku choroby.

Deti, ktoré trpia novorodeneckou alebo detskou formou, obyčajne žijú iba pár rokov, hoci niektoré dospievajú až do dospelosti a len veľmi málo. Zatiaľ čo tí, ktorí trpia mladistvou formou, majú normálnu dĺžku života.

príznaky

Existujú dve dobre diferencované formy Canavanovej choroby: novorodenecký alebo detský nástup a nástup v strednom detstve alebo dospievaní.

Novorodenecký alebo detský nástup

Príznaky Canavanovej choroby u novorodencov alebo začínajúcich v detstve sú veľmi závažné, zvyčajne sa nezaznamenávajú až do veku 3 až 50 mesiacov a zahŕňajú makrocefáliu, stratu motorickej kontroly nad hlavou a vývojové deficity. S postupujúcim starnutím dieťaťa sa vývojové deficity stanú zrejmejšími.

Najzávažnejšie príznaky sú tie, ktoré súvisia s motorickými problémami, pretože deti nie sú schopné sedieť alebo vstať bez podpory, chodiť alebo hovoriť. Keď starnú, môže hypotónia viesť k spasticite.

Aj keď majú všetky tieto motorické problémy, môžu sa naučiť komunikovať spoločensky, usmievať sa, ukazovať na objekty …

Niektoré deti trpia aj optickou atrofiou, ktorá spôsobuje vizuálne problémy, aj keď môžu objekty vizuálne identifikovať.

Ako symptómy rastú, zhoršujú sa, spôsobujú problémy so spánkom, záchvaty a problémy s kŕmením. Dieťa sa stáva úplne závislým a potrebuje pomoc pri vykonávaní akýchkoľvek úloh.

Stredná dĺžka života týchto detí je pomerne krátka, väčšina zomrie v priebehu niekoľkých rokov, hoci niektoré žijú až do dospievania alebo dospelosti.

Stredné detstvo alebo dospievanie

Canavanova choroba s nástupom v strednom detstve alebo dospievaní je miernejšia ako predchádzajúca. Medzi príznaky patria určité ťažkosti pri verbálnom a motorickom vývoji.

Aj keď sú zvyčajne také mierne, že nie sú identifikované ako symptómy Canavanovej choroby, táto choroba sa zvyčajne diagnostikuje po vykonaní analýzy moču, pretože jedným z markerov je vysoká koncentrácia kyseliny N-acetyl asparágovej (NAA). , pre jeho skratku v angličtine) v moči.

príčiny

Toto ochorenie je spôsobené mutáciou v géne nazývanom ASPA. Tento gén riadi enzým aspartoacyláza, ktorá je zodpovedná za degradáciu molekúl NAA.

Mutácia génu ASPA spôsobuje, že aspartoacyláza znižuje svoju účinnosť, takže nebude degradovať dostatok molekúl NAA a bude tu vysoká koncentrácia tejto látky. Čím skôr sa táto mutácia vyskytne, tým horšie účinky má.

Aj keď fungovanie molekúl NAA nie je celkom dobre známe, zdá sa, že sú zapojené do transportu molekúl vody cez neuróny a prebytok tejto látky zabraňuje tvorbe nového myelínu a ničí existujúci. To spôsobuje, že spojenia medzi neurónmi nefungujú správne a mozog sa nemôže normálne rozvíjať.

Ďalej môže byť toto ochorenie dedené autozomálne recesívnym spôsobom. Takže, ak je každý člen páru nosičom patogénneho variantu génu ASPA a rozhodne sa mať dieťa, pravdepodobne:

• Dieťa má chorobu v 25% prípadov.
• Dieťa je prepravcom v 50% prípadov, nemá však žiadne problémy.
• Dieťa nie je ani 25% prepravcom.

Je veľmi dôležité, aby jednotlivci patriaci k ohrozenej populácii, v tomto prípade potomkovia Ashkenazských Židov, podstúpili genetickú analýzu s cieľom skontrolovať, či nesú gén ASPA pred narodením dieťaťa.

liečba

Liečba závisí od formy ochorenia a symptómov, ktoré každý jednotlivec predstavuje.

Liečba novorodeneckej alebo detskej Canavanovej choroby

V súčasnosti neexistuje liečba Canavanom, takže dostupné terapie sa zameriavajú na zlepšenie kvality života pacienta podporovaním, výživou a hydratáciou a prevenciou a liečbou infekcií.

Odporúča sa, aby deti dostávali fyzioterapeutickú liečbu s cieľom zlepšiť ich držanie tela a pohybové schopnosti, vyhnúť sa a liečiť kontraktúry a svalové problémy, ako sú napríklad vredy na tlak. Môžu sa tiež zúčastňovať terapeutických a vzdelávacích programov na zlepšenie svojich komunikačných schopností.

Liečba liekmi zahŕňa antiepileptiká (AED) v prípade, že dieťa má záchvaty, acetazolamid ( ^značka meno Diamox ^® ) na zníženie vnútrolebečného tlaku a injekcií botulotoxínu (Botox ^® ) na liečbu spasticity ak sú prítomné.

Je potrebné vykonať kontrolu každých 6 mesiacov, aby sa zistilo, v akom stave je dieťa a ako sa vyvíja.

Liečba Canavanovej choroby stredného detstva alebo dospievania

Ľudia, ktorí trpia touto formou choroby, majú oveľa miernejšie príznaky, takže zvyčajne potrebujú iba terapiu na zlepšenie svojho jazyka alebo špeciálnych vzdelávacích programov. Nepotrebujú žiadne lieky.

Odporúča sa každoročné monitorovanie stavu dieťaťa.

Nové liečebné terapie

Účinnosť iných terapií sa v súčasnosti skúma na modeloch ľudí aj zvierat.

Štúdie na ľuďoch

- Nevírusový vektor

Účinnosť genetickej transplantácie do mozgu detí s Canavanovou chorobou sa skúma pomocou nevírusového vektora.

Prvé výsledky ukazujú, že tento typ transplantácie je u detí dobre tolerovaný a spôsobuje určité biochemické, rádiologické a metabolické zmeny, ale nie je užitočné liečiť chorobu, takže testy sa stále vykonávajú (Leone a kol. 2000, Janson a kol. až 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee a kol. (2006) uskutočňujú štúdiu, v ktorej je zdravý gén ASPA transplantovaný na rôzne miesta v tele detí pomocou AAV2 ako vektora. V jednom z testov, na ktorých sa zúčastnilo 10 dobrovoľných detí. U 3 z nich transplantácia pracovala a neutralizovala svoje protilátky, ale žiadne z detí sa nezlepšilo.

- citran lítny

Citran lítny môže znížiť hladinu koncentrácie NAA v mozgu, preto Assadi a kol. (2010) sa rozhodli uskutočniť experiment, v ktorom podávali citrát lítny 6 ľuďom s Canavanovou chorobou počas 60 dní.

Hladiny koncentrácie NAA sa našli v bazálnych gangliách a v bielej hmote predného laloku, hoci sa nenašli žiadne klinické zlepšenia.

- glyceroltriacetát

Nedostatok enzýmov aspartoacylázy spôsobuje nízke hladiny acetátu v mozgu, a preto sa Mahavarao a jeho tím (2009) rozhodli dať glyceroltriacetát dvom pacientom s ochorením Canaval na zvýšenie hladiny acetátu a zistiť, či sa zvýšili. tiež hladiny aspartoacylázy.

Pacienti túto zlúčeninu dobre tolerovali, hoci sa nezistili žiadne klinické zlepšenia. V súčasnosti prebiehajú pokusy s podávaním väčšieho množstva glyceroltriacetátu.

Štúdie na zvieratách

Jedným zo spôsobov, ako vytvoriť zvieracie modely, ktoré predstavujú chorobu, je vytvoriť knock-out zvieratá. Tieto zvieratá, zvyčajne myši, sú geneticky modifikované, aby odstránili alebo zmenili gén, ktorý je pri chorobe zmenený. V tomto prípade je modifikovaným génom ASPA gén.

Zvieracie modely sa používajú na lepšie pochopenie choroby, na štúdium jej biologickej korelácie a na overenie účinnosti nových liečebných postupov.

Matalon a kol. (2003) použili knockoutované myši na testovanie účinnosti génovej terapie s AAV2 ako vektorom. Zistili, že došlo k zlepšeniu v myelínových puzdrách, ale iba v niektorých častiach, nie v celom mozgu.

Tím Surendran v spolupráci s Genzyme Corporation (2004) testoval liečbu transplantácie kmeňových buniek. Zistili, že sa vytvorili nové oligodendrocyty, ale nie dosť na obnovenie všetkých myelínových puzdier.

Iný tím testoval terapiu, ktorá spočívala v nahradení nefunkčných enzýmov asparagacylázy novými enzýmami, ktoré boli injektované do pobrušnice knockoutovaných myší.

Krátkodobé výsledky ukázali, že enzýmy boli schopné prejsť hematoencefalickou bariérou (dosiahnuť svoj cieľ) a boli schopné významne znížiť hladiny NAA v mozgu. Aj keď sú tieto výsledky sľubné, na overenie dlhodobých účinkov je potrebná dlhodobá štúdia (Zano et al., 2011).

diagnóza

Prvé príznaky, ktoré upozorňujú lekárov na to, že niečo nie je v poriadku, sú fyzické, najmä hypotónia a makrocefalia.

Ak sú tieto príznaky pozorované, spravidla sa u dieťaťa vykonáva neurouimagingová štúdia, aby sa skontrolovali príznaky leukodystrofie, napríklad nižšia hustota bielej hmoty. Je pozoruhodné, že tento test je menej účinný u detí s Canavanovou chorobou, ktoré sa začínajú v strednom detstve alebo dospievaní.

Keď sa zistí, že dieťa má leukodystrofiu, vykonajú sa špecifickejšie testy na vylúčenie iných chorôb, medzi ktoré patria:

• Skontrolujte hladiny NAA pomocou:
  • Rozbor moču.
  • Analýza plodovej vody (ak sa dieťa ešte nenarodilo).
• Skontrolujte aktivitu enzýmov aspartát acylázy pomocou:
  • Kultúry kožných buniek na kontrolu hladín fibroblastov (hoci tento test je nespoľahlivý).
  • Hladiny tohto enzýmu v bielych krvinkách a krvných doštičkách.
  • Amniocyty (fetálna bunka), ak sa dieťa ešte nenarodilo.

Posledným krokom na potvrdenie choroby by bolo vykonanie genetickej štúdie nasledujúcim spôsobom:

1. Skontroluje sa, či sú prítomné niektoré patogénne varianty génu ASPA (najznámejšie sú p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter a p.Ala305Glu).
2. Ak je prítomný iba jeden z týchto variantov alebo ak nie je prítomný žiadny, vykoná sa sekvenčná analýza.
3. Ak sa v sekvenčnej analýze nájde iba jeden variant alebo žiadny, vykoná sa analýza duplikácie a delécie.

Referencie

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Citrát lítny redukuje nadmerné intracerebrálne N-acetyl aspartát pri Canavanovej chorobe. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R. a Michals-Matalon, K. (2011). Canavanova choroba. V R. Pagon, M. Adam a H. Ardinger, GeneReviews (s. Internet). Seattle: Washingtonská univerzita.
4. Národný inštitút zdravia, NIH. (21. júna 2016). Canavanova choroba. Získané z Genetics Home Reference.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifikácia aspartoacylázy pre potenciálne použitie v enzýmovej substitučnej terapii pri liečbe Canavanovej choroby. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.