BENZIMIDAZOL (C7H6N2): HISTÓRIA, ŠTRUKTÚRA, VÝHODY, NEVÝHODY - CHÉMIA - 2025

Benzimidazol je aromatický uhľovodík, ktorého chemický názov je 1 H-benzimidazol a jeho chemický vzorec C ₇ H ₆ N ₂ . Jeho štruktúra zahŕňa spojenie benzénového kruhu plus dusíkového päťuholníkového kruhu nazývaného imidazol.

Uvádza sa, že benzimidazol je heterocyklická zlúčenina, pretože má vo svojich kruhoch dva atómy, ktoré patria do rôznych skupín. Mnoho liečiv je odvodených od benzimidazolu zameraného na ošetrenie parazitov (antihelmintických), baktérií (baktericíd) a húb (fungicíd), ktoré sa môžu používať na zvieratách, rastlinách a ľuďoch.

Chemická štruktúra benzimidazolu. Zdroj: Pôvodným používateľom nahrávania bol Cacycle na anglickej Wikipédii.

Benzimidazol bol tiež objavený ďalšie vlastnosti, ako je jeho fotodetektor a kapacita vedenia protónov v solárnych článkoch, v porovnaní s 2,2'-bipyridínom kvôli jeho optoelektronickým vlastnostiam.

Deriváty benzimidazolu sa delia na metylkarbamáty, triazoly, halogénované triazoly a probenzimidazoly.

V poľnohospodárstve sa niektoré látky odvodené od benzimidazolu často používajú na zabránenie zhoršenia kvality ovocia počas prepravy. Medzi ne patrí karbendazol, Bavistin a Thiabendazol.

Na druhej strane, okrem anthelmintík, antimikrobík, fungicídov a herbicídov, v súčasnosti existuje nekonečný počet liekov, ktoré vo svojej štruktúre obsahujú benzimidazolové jadro.

Spomedzi liekov sú okrem iného: protirakovinové, inhibítory protónovej pumpy, antioxidanty, antivirotiká, protizápalové lieky, antikoagulanciá, imunomodulátory, antihypertenzíva, antidiabetiká, hormonálne modulátory, stimulanty CNS, látky znižujúce hladinu lipidov alebo modulátory.

História benzimidazolu

Benzimidazol bol prvýkrát syntetizovaný medzi rokmi 1872 až 1878, najskôr Hoebreckerom a potom Ladenbergom a Wundtom. O osemdesiat rokov neskôr bola objavená jeho potenciálna hodnota ako anthelmintika.

Thiabendazol bol prvý objavený antiparazitikum odvodené od benzimidazolu, ktoré syntetizovali a uviedli na trh laboratóriá Merck Sharp a Dohme v roku 1961.

Rýchlo si uvedomili, že táto zlúčenina má veľmi krátky polčas, a preto sa jej štruktúra zmenila tak, že sa vytvoril 5-amino-tiabendazol a kambendazol, ktorý vykazoval mierne dlhší polčas.

Následne Smith Kline a francúzske laboratóriá podporili vývoj nových benzimidazolových derivátov, čím sa zlepšili anthelmintické vlastnosti ich predchodcov. Za týmto účelom eliminovali tiazolový kruh nachádzajúci sa v polohe 2 a začlenili tiokarbamátovú alebo karbamátovú skupinu.

Odtiaľ sa rodí albendazol, mebendazol, flubendazol a mnoho ďalších.

štruktúra

Skladá sa z benzénového kruhu plus imidazolového kruhu. Posledne menovaný je dusíkatý päťuholníkový kruh.

Atómy benzimidazolovej štruktúry sú uvedené proti smeru hodinových ručičiek, počínajúc atómom dusíka imidazolovej molekuly a končiac posledným uhlíkom benzénového kruhu. (Pozri obrázok na začiatku článku).

Benzimidazol sa vyznačuje tým, že ide o kryštalický alebo belavý prášok, ktorý je slabo rozpustný vo vode.

Klasifikácia derivátov benzimidazolu

Metylkarbamáty

Zahŕňa nasledujúce zlúčeniny: albendazol, mebendazol, oxfendazol, flubendazol, ricobendazol, oxibendazol, febendazol, parbendazol, cyklobendazol a lobendazol.

triazol

Medzi tiazoly patria: tiabendazol a kambendazol.

Halogénované triazoly

Ako zástupca tejto kategórie možno uviesť triclabendazol.

Probenzimidazoles

V tejto skupine sú: Netobimin, tiofanát, Febantel.

združenie

Väzba benzimidazolu s inými látkami môže zlepšiť spektrum účinku. Príklad:

Dietylkarbamazín plus benzimidazol: zlepšuje jeho funkciu proti larvám lícnej kosti.

Praziquantel plus pyrantel pamoát plus benzimidazol: rozširuje spektrum proti cestódam.

Niclosamid plus benzimidazol: (benzimidazol plus klozantel) zvyšuje účinok proti trematódam.

Triclabendazol plus levamisol: zlepšuje účinok proti motolice a nematódam.

Existujú aj iné kombinácie, ako je spojenie benzimidazolového jadra s triazínom za vzniku protirakovinových a antimalarických zlúčenín. Príklad 1,3,5-triazino benzimidazol-2-amín.

Rôzne lieky, ktoré obsahujú štruktúru benzimidazolu. Zdroj: Ibrahim Alaqeel S. Syntetické prístupy k benzimidazolom z o-fenyléndiamínu: prehľad literatúry, Journal of Saudi Chemical Society 2017; 20 (1): 229 - 237. K dispozícii na adrese: reader.elsevier.com/

Vlastnosti benzimidazolových derivátov

Antibakteriálne vlastnosti

Toto nie je jedna z najvýznamnejších funkcií tejto zlúčeniny, uvádza sa však, že niektoré jej deriváty môžu ovplyvniť malú skupinu baktérií, medzi nimi aj Mycobacterium tuberculosis.

Konkrétne sa s touto zásadou syntetizovalo viac ako 139 zlúčenín, z ktorých 8 vykazuje silnú aktivitu proti pôvodcovi tuberkulózy, ako sú benzimidazolové N-oxidy (2,5,7-benzimidazol).

Antelmintický majetok

V tomto zmysle je jednou z najčastejších parazitóz parazitóza vyvolaná Ascaris lumbricoides. Tento črevný parazit sa môže liečiť albendazolom, derivátom benzimidazolu, ktorý účinkuje tak, že minimalizuje ATP hlíst, čo spôsobuje nehybnosť a smrť parazita.

Mebendazol môže byť tiež uvedený, ďalší derivát tejto zlúčeniny, ktorý významne paralyzuje absorpciu glukózy a ďalších živín v čreve parazita, čím sa vytvára biochemická nerovnováha.

Toto liečivo sa ireverzibilne viaže na ß podjednotku tubulínu, ovplyvňuje mikrotubuly a mikrofilamenty, čo spôsobuje nehybnosť a smrť parazitov.

Väčšina antihelmintík odvodených od benzimidazolu je aktívna proti hlístam, cestódam a trematódam.

Fungicídne vlastnosti rastlín (herbicíd)

1 H-benzimidazol, 4,5-dichlór-2- (trifluórmetyl) je herbicíd, ktorý sa bežne používa na liečenie chorôb na úrovni rastlín.

Choroba na úrovni rastlín je takmer vždy spôsobená hubami, a preto je antimykotická vlastnosť veľmi dôležitá, pokiaľ ide o herbicídy. Príkladom je benomyl alebo benát, ktorý má okrem fungicídneho účinku na huby, ktoré napadajú určité rastliny, aj akaricídny a nematocídny účinok.

Herbicídy sú absorbované listami a koreňmi rastlín a znižujú plesňové infekcie, ktoré bežne napadajú veľké plodiny obilnín, zeleniny, ovocia a okrasných rastlín.

Tieto výrobky môžu pôsobiť preventívne (zabraňujú chorobám rastlín) alebo liečivé (eliminujú už nainštalované huby).

Medzi herbicídy odvodené od benzimidazolu, ktoré možno spomenúť, patria: tiabendazol, parbendazol, helmiofán a karbendazim.

Optoelektronické vlastnosti

V tomto zmysle niektorí vedci opísali, že benzimidazol má optoelektronické vlastnosti veľmi podobné vlastnostiam zlúčeniny nazývanej 2,2'-bipyridín.

Ďalšie vlastnosti

Popri už opísaných vlastnostiach sa zistilo, že benzimidazol má schopnosť inhibovať enzým topoizomeráza I. Tento enzým je nevyhnutný v procesoch replikácie, transkripcie a rekombinácie DNA, pretože je zodpovedný za navíjanie, odvíjanie alebo supercoiling DNA špirála.

Niektoré antibakteriálne látky preto pôsobia tak, že inhibujú tento enzým. Na tejto úrovni pôsobia aj niektoré protirakovinové činidlá, ktoré vyvolávajú apoptickú odpoveď (bunková smrť).

Na druhej strane, niektorí vedci vytvorili nové sklo s použitím organických látok, ako sú benzimidazol, imidazol plus kov (zinok). Toto sklo je flexibilnejšie ako sklo vyrobené z oxidu kremičitého.

Výhody a nevýhody benzimidazolových derivátov

výhoda

Tieto lieky majú tú výhodu, že sú lacné, so širokým spektrom a väčšina z nich je účinná pri ničení lariev, vajíčok a dospelých červov. To znamená, že pôsobia vo všetkých fázach života parazita. Nie sú mutagénne ani karcinogénne. Majú nízku toxicitu pre hostiteľa.

Niektoré z jeho derivátov sa nepoužívajú iba na liečenie spoločenských alebo plemenných zvierat alebo na ošetrenie rastlín, ale sú užitočné aj na odčervovanie ľudí, ako napríklad: albendazol, triclabendazol, mebendazol a tiabendazol.

nevýhody

Medzi jeho nevýhody patrí nízka rozpustnosť vo vode, čo znemožňuje dobrú absorpciu na gastrointestinálnej úrovni hostiteľa.

Ako nepriaznivé účinky na hostiteľa je známe, že môžu spôsobovať miernu hepatotoxicitu, zmenu týmusu a sleziny. U psov môže znížiť koncentráciu červených krviniek a hematokritu.

Na druhej strane existuje schopnosť parazitov vytvárať odpor.

Zvýšená rezistencia bola pozorovaná u parazitov, ktoré ovplyvňujú prežúvavce, a zo silných uší, ktoré ovplyvňujú kone.

Zdá sa, že mechanizmus rezistencie je zapojený do mutácie tubulínového génu, v ktorom dochádza k zmene jednej aminokyseliny na inú (fenylalanín pre tyrozín v pozícii 167 0 200 ß podjednotky tubulínu), pričom sa mení afinita zlúčeniny k túto štruktúru.

Ďalšou nevýhodou, ktorá sa vyskytuje v malej skupine derivátov benzimidazolu, sú teratogénne vlastnosti, ktoré v hostiteľovi spôsobujú malformácie kostí, očí a vnútorností.

Preto sú niektoré z nich kontraindikované u tehotných žien a detí mladších ako 1 rok.

Na úrovni ekosystému pôsobí nielen proti hubám a parazitom, ale pôsobí aj na diptera, vodné organizmy a annelidy.

Referencie

1. "Benzimidazolové." Wikipedia, slobodná encyklopédia. 30. augusta 2019, 07:09 UTC. 2. decembra 2019, 21:31
2. Nj Health New Jersey Ministerstvo zdravotníctva. Informačný prehľad o nebezpečných látkach (benzimidazol). K dispozícii na adrese: nj.gov/health
3. Ninán, Oscar, Chareyron, Robert, Figuereido, Oscar a Santiago, Julio. (2006). Tekuté kryštály derivátov benzimidazolu. Journal of Peruvian Chemical Society, 72 (4), 178-186. K dispozícii na: scielo.org.
4. Márquez A. Anthelmintická aktivita derivátov benzimidazolu na Hymenolepis nana a Toxocara canis. Diplomová práca sa kvalifikuje na titul doktora chemobiologických vied. Národný polytechnický inštitút. Národná škola biologických vied. Mexiko. 2008. K dispozícii na adrese :esis.ipn.mx/bitstream
5. Bansal Y, Silakari O. Terapeutická cesta benzimidazolov: prehľad. Bioorg Med Chem. 2012; 20 (21): 6208-36. K dispozícii na adrese: ncbi.nlm.nih.gov/
6. Ibrahim Alaqeel S. Syntetické prístupy k benzimidazolom z o-fenyléndiamínu: prehľad literatúry, Journal of Saudi Chemical Society 2017; 20 (1): 229 - 237. K dispozícii na adrese: reader.elsevier.com/