BARBITURÁTY: VLASTNOSTI, MECHANIZMUS ÚČINKU A ÚČINKY - ARTE - 2025

Tieto barbituráty sú skupinou liečiv odvodených od kyseliny barbiturovej. Tieto lieky pôsobia na centrálny nervový systém ako sedatíva a sú schopné vyvolať celý rad cerebrálnych účinkov.

Pôsobenie barbiturátov na centrálny nervový systém môže spôsobiť miernu sedáciu až úplnú anestéziu. Účinok spôsobený do veľkej miery závisí od dávky skonzumovanej drogy.

Aj keď hlavným účinkom barbiturátov je sedácia, tieto lieky sa používajú aj ako anxiolytiká, hypnotiká a antikonvulzíva, pretože sú schopné tieto účinky vykonávať na úrovni mozgu.

Podobne sa barbituráty vyznačujú tým, že spôsobujú analgetické účinky na organizmus, hoci tieto účinky sú zvyčajne slabé a nie príliš trvalé, takže sa zvyčajne nepoužívajú na terapeutické účely anestézie.

V súčasnosti existuje značná diskusia o úlohe barbiturátov ako psychoterapeutických liekov. Tieto látky majú vysoký potenciál pre fyzickú aj psychickú závislosť a vyvolávajú veľké množstvo vedľajších účinkov.

V skutočnosti v posledných rokoch boli barbituráty nahradené benzodiazepínmi pri liečení stavov, ako je úzkosť a nespavosť, pretože tieto sú bezpečnejšie lieky s vyššou mierou účinnosti.

histórie

Barbituráty sú skupinou liekov, ktoré pochádzajú z kyseliny barbiturovej, látky, ktorú prvýkrát syntetizoval v roku 1864 nemecký chemik Adolf von Baeyer.

Syntéza kyseliny barbiturovej sa uskutočňovala kombináciou močoviny (produkt získaný zo živočíšneho odpadu) a kyseliny malónovej (kyselina získaná z jabĺk). Prostredníctvom zmesi týchto dvoch látok sa získala kyselina, ktorú Baeyer a jeho spolupracovníci pomenovali ako kyselina barbiturová.

Molekula kyseliny barbiturovej. Zdroj: Arrowsmaster

Kyselina barbiturová nebola pôvodom farmakologicky účinnou látkou, preto sa nepoužila ako liek. Avšak po svojom objavení veľké množstvo chemikov začalo skúmať širokú škálu derivátov kyseliny barbiturovej.

Spočiatku sa nezistila žiadna terapeutická hodnota pre deriváty kyseliny barbiturovej, až v roku 1903 dvaja nemeckí chemici, Emil Fischer a Josef von Mering, objavili v látke sedatívne vlastnosti. V dôsledku toho sa látka začala predávať pod menom Veronal.

V súčasnosti sa barbituráty predávajú prostredníctvom pentotalu, ktorý sa používa na vyvolanie anestézie, a pod názvom fenobarbital ako antikonvulzívne liečivo.

Obidve lieky sa však už prestali používať kvôli vysokej závislosti spôsobenej ich konzumáciou a obmedzenému rozsahu priaznivých účinkov, ktoré barbituráty majú.

Mechanizmus pôsobenia barbiturátov

Barbituráty sú látky rozpustné v tukoch, ktoré sa v tele tela ľahko rozpúšťajú. Prostredníctvom svojho podania v tele sa látka dostáva do krvného obehu.

Ako psychoaktívna látka barbituráty cestujú krvou do mozgových oblastí. Ľahko prechádzajú hematoencefalickou bariérou a vstupujú do konkrétnych oblastí mozgu.

Na úrovni mozgu sa barbituráty vyznačujú tým, že majú viacnásobné pôsobenie na svoju cieľovú bunku, teda na neuróny.

Akcia v súvislosti s GABA

Po prvé, barbituráty vynikajú väzbou na gama-aminobutický receptor (GABA), hlavný inhibičný neurotransmiter v mozgu. Keď sa barbituráty viažu na tieto receptory, produkujú prítok vápnika, ktorý hyper-polarizuje neurón a blokuje nervový impulz.

V tomto zmysle barbituráty pôsobia ako nešpecifické depresíva centrálneho nervového systému a vyvolávajú účinky na predsynaptickej aj postsynaptickej úrovni.

V súčasnosti nie je známe špecifické väzbové miesto barbiturátov na receptore GABA. Je však známe, že sa líši od benzodiazepínov.

Fluamecenyl, konkurenčné antagonistické liečivo pre benzodiazepíny, nemá antagonistickú aktivitu proti barbiturátom. Táto skutočnosť ukazuje, že obe látky majú odlišné väzobné body.

Na druhej strane, rádiologické štúdie, v ktorých sa GABA a benzodiazepíny značené barbiturátom podávajú spoločne, ukázali, že tieto látky zvyšujú väzbu na receptor GABA.

Toto posledné pozorovanie je dôležité, pokiaľ ide o odôvodnenie významného zvýšenia toxicity, keď sa spotreba barbiturátov kombinuje s inými psychoaktívnymi látkami.

Pôsobenie na glutamát

Barbituráty tiež ovplyvňujú spôsob, akým glutamát účinkuje; viažu sa na glutametergné receptory AMPA, NMDA a kainátové receptory.

Úloha glutamátu na úrovni mozgu je antagonistická voči úlohe GABA. To znamená, že namiesto inhibovania vzrušuje fungovanie centrálneho nervového systému.

V tomto prípade barbituráty pôsobia ako antagonisty AMPA a kainátových receptorov selektívne, a preto tiež pôsobia ako depresívne látky znížením excitability glutamátu.

Štruktúrny vzorec L-glutamátu. Zdroj: Jü

Napätím riadené sodíkové kanály prispievajú k depolarizácii neurónu za vzniku elektrických impulzov. Niektoré štúdie skutočne ukazujú, že aktivita barbiturátov je spojená s týmito kanálmi, čo vedie k kontrakciám výrazne nad kontrakciami považovanými za terapeutické.

Nakoniec treba poznamenať, že barbituráty ovplyvňujú napäťovo riadené draslíkové kanály, ktoré ovplyvňujú re-polarizáciu neurónu. V tomto zmysle bolo pozorované, že niektoré barbituráty inhibujú kanály vo veľmi vysokých koncentráciách, čo je skutočnosť, ktorá spôsobuje excitáciu neurónu.

Tento faktor o aktivite barbiturátov by mohol vysvetliť vysoko konvulzívny účinok vyvolaný niektorými z týchto liekov, ako je napríklad meto-hexital.

Efekty úpravy

Barbituráty sa vyznačujú rôznymi farmakologickými účinkami. Vďaka rôznym mechanizmom pôsobenia tieto látky nevykonávajú jedinú činnosť na úrovni mozgu.

Antiepileptiká

Na jednej strane sú barbituráty antiepileptikami vďaka ich antikonvulzívnym účinkom, ktoré podľa všetkého neodrážajú nešpecifickú depresiu, ktorú vytvárajú v centrálnom nervovom systéme.

Sedatíva alebo anxiolytiká

Na druhej strane, hoci barbituráty nemajú analgetickú aktivitu, vedú k látkam, ktoré sa dajú použiť ako sedatíva alebo anxiolytiká. Hoci boli na liečenie úzkosti nahradené benzodiazepínmi, pretože sú bezpečnejšie a účinnejšie.

V tomto zmysle sú barbituráty drogami, ktoré sú v súčasnosti indikované na liečbu akútnych záchvatov v dôsledku epilepsie, cholery, eklampsie, meningitídy, tetanu a toxických reakcií na lokálne anestetiká a strychnín.

Terapeutická vhodnosť barbiturátov na liečenie akútnych záchvatov sa však nevzťahuje na všetky lieky tohto typu, pričom jediným odporúčaným barbiturátom je fenobarbitál.

iní

Na druhej strane treba poznamenať, že barbituráty sa dnes používajú na liečbu mŕtvice a ako antikonvulzívne liečivo u novorodencov, pretože v týchto prípadoch sú účinnými liečivami.

V skutočnosti, na rozdiel od toho, čo sa deje pri liečbe úzkostných porúch, kde benzodiazepíny nechávajú barbituráty nepoužívané, fenobarbital je liekom prvej voľby medzi neonatológmi na antikonvulzívne účely, pričom benzodiazepíny sa dostávajú do pozadia.

Toxicita barbiturátu

Posúdenie škôd spôsobených užívaním drog. Zdroj: Nutt, David, Leslie King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Barbituráty sú lieky, ktoré môžu byť toxické prostredníctvom rôznych mechanizmov. Hlavné sú:

Podaná dávka

Hlavný toxický faktor barbiturátov spočíva v množstve spotreby.

Napríklad v butabarbitale plazmatická dávka 2 - 3 g / ml vyvoláva sedáciu, plazmatická dávka 25 vyvoláva ospalosť a koncentrácia vyššia ako 30 g / ml môže spôsobiť kómu.

Nadmerné dávky akéhokoľvek typu barbiturátu však spôsobujú u spotrebiteľa kómu a smrť.

farmakokinetika

Barbituráty sú vysoko rozpustné lieky, čo môže spôsobiť hromadenie látky v tukovom tkanive. Toto môže byť zdrojom toxicity, keď sa tieto rezervy mobilizujú.

Mechanizmus akcie

Z toxikologického hľadiska generujú barbituráty neurotoxicitu v dôsledku zvýšeného prítoku vápnika do neurónu.

Barbituráty môžu pôsobiť na mitochondrie neurónov, čo spôsobuje inhibíciu, ktorá by viedla k zníženiu syntézy ATP.

Interakcia

Nakoniec, barbituráty sú induktormi enzýmov, takže ide o lieky, ktoré zvyšujú metabolizmus liekov, ako sú niektorí hormonálni antagonisti, antirrytmiká, antibiotiká, antikoagulanciá, kumarín, antidepresíva, antipsychotiká, imunosupresíva, kortikosteroidy a estrogény.

Barbituráty vs benzodiazepíny

Krajina barbiturátov ako nástrojov farmakoterapie sa s príchodom benzodiazepínov radikálne zmenila.

Predtým, ako sa benzodiazepíny objavili ako anxiolytické lieky, boli barbituráty hlavnými liekmi na liečenie úzkosti a porúch spánku.

Vedľajšie účinky, závislosť a nebezpečenstvo, ktoré so sebou prináša konzumácia barbiturátov, však motivovali výskum nových farmakologických možností liečby týchto typov stavov.

V tomto zmysle sú benzodiazepíny v súčasnosti oveľa bezpečnejšie, účinnejšie a adekvátnejšie lieky na liečenie úzkostných porúch. Podobne sa benzodiazepíny v súčasnosti používajú častejšie na liečenie porúch spánku.

Hlavné rozdiely medzi týmito dvoma liekmi sú:

Mechanizmus akcie

Mechanizmus účinku barbiturátov je charakterizovaný ich väzbou na GABA receptory, zvýšením vnútrobunkového vstupu chlóru, ako aj pôsobením na glutamát, čím sa znižuje jeho aktivita.

Táto skutočnosť vyvoláva sedáciu, eufóriu a ďalšie poruchy nálady. Nešpecifický depresívny účinok vyvolaný barbiturátmi ďalej spôsobuje respiračnú depresiu a ak sa konzumujú vysoké dávky, môže spôsobiť kardiovaskulárnu depresiu a smrť.

Na druhej strane je mechanizmus účinku benzodiazepínov charakterizovaný špecifickou väzbou na GABA receptory, vytváraním kontrolovaného prítoku chlóru do neurónu a neurónovou hyperpolarizáciou alebo inhibíciou.

Použitie benzodiazepínov v terapeutických dávkach tiež inhibuje neuróny prostredníctvom neznámych mechanizmov, ktoré nesúvisia s pôsobením GABA. Hlavnými účinkami týchto látok sú sedácia a relaxácia kostrového svalu.

Podobne aj predávkovanie benzodiazepínom spôsobuje mierny inhibičný účinok na centrálny nervový systém, čo vedie k bezpečnejším liekom.

indikácia

V súčasnosti sú barbituráty indikované iba na liečenie určitých typov epileptických záchvatov a ako antikonvulzívne lieky u novorodencov.

Benzodiazepíny sú lieky určené na liečbu úzkosti a agitácie, psychosomatických chorôb a treménov delírium. Rovnako sa používajú ako svalové relaxanciá a antikonvulzívne a sedatívne lieky.

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky spôsobené konzumáciou barbiturátov sú zvyčajne široké a závažné. Tieto lieky často spôsobujú závraty, stratu vedomia, dysartriu, ataxiu, paradoxnú stimuláciu spôsobenú dezinhibíciou správania a depresiu nervového systému, dýchacích funkcií a kardiovaskulárneho systému.

Naopak, vedľajšie účinky benzodiazepínov sú obmedzenejšie a mierne. Tieto lieky môžu spôsobiť závraty, stratu vedomia, ataxiu, narušenie správania a dermatitídu.

Tolerancia a závislosť

Konzumácia barbiturátov spôsobuje ľahkú toleranciu a závislosť. To znamená, že telo čoraz viac vyžaduje vyššie dávky, aby zažilo požadované účinky, a následne si vyžaduje správne fungovanie konzumácie látky (závislosť).

Obrázok závislosti od barbiturátov je podobný ako u chronického alkoholizmu. Keď osoba závislá od barbiturátov potláča spotrebu, zvyčajne sa u nich vyskytne abstinenčný syndróm charakterizovaný záchvatmi, hypertermiou a klammi.

Na druhej strane, benzodiazepíny vytvárajú závislosť iba vtedy, ak sa konzumujú chronicky a vo vysokých dávkach. Podobne ako pri barbiturátoch, aj pri odbúravaní benzodiazepínov môže dôjsť k podobnému vzorcu ako pri chronickom alkoholizme.

Liekové interakcie

Barbituráty interagujú s viac ako 40 liečivami kvôli enzymatickej zmene, ktorú produkujú v pečeni. Naproti tomu benzodiazepíny majú iba sumatívny účinok s alkoholom.

Referencie

1. Asano T, Ogasawara N. Stimulácia závislosti GABA a benzodiazepínového receptora závislá od chloridov barbiturátmi. Brain Res. 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu; Hamilton, Andrew D. (1988). "Molekulárne rozpoznávanie biologicky zaujímavých substrátov: Syntéza umelého receptora pre barbituráty využívajúce šesť vodíkových väzieb". Časopis Americkej chemickej spoločnosti. 110 (4): 1318 - 1319.
3. Neal, MJ (február 1965) »Hyperalgetické pôsobenie barbiturátov v myšiach». British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 24 (1): 170–177.
4. Neuroveda pre deti - barbituráty »Archivované z originálu 16. júna 2008. Zdroj: 2008-06-02.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. adresované CM Andersonovi, BA Norquistovi. Barbituráty indukujú mitochondriálnu depolarizáciu a potencujú excitotoxickú smrť neurónov. časopis neurovedy, november 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. a Luini A. (1984) Barbituráty, alkoholy a excitačná neurotransmisia CNS: špecifické účinky na receptory kainátu a kvasqualátu. Brain Res., 291, 285-292.