BAKTERIOSTATIKA: VLASTNOSTI, MECHANIZMY ÚČINKU A PRÍKLADY - LIEK - 2025

Bakteriostatické lieky sú antibiotiká, ktoré reverzibilne zastavujú množenie a rast baktérií. Používajú sa proti infekciám citlivých mikroorganizmov a u pacientov s kompetentným imunitným systémom.

Pasteur a Joubert boli prví, ktorí rozpoznali potenciálny terapeutický účinok niektorých mikrobiálnych produktov. V roku 1877 publikovali svoje pozorovania, kde ukázali, ako môžu bežné mikroorganizmy zastaviť rast bacilu Anthrax v moči.

Ako bakteriostatikum a baktericídne antibiotikum funguje s ohľadom na populáciu baktérií v čase (Zdroj: Kuon.Haku cez Wikimedia Commons) Moderná éra antibakteriálnej chemoterapie sa začala v roku 1936 zavedením sulfónamidu do lekárskej praxe. V roku 1941 bolo k dispozícii dostatočné množstvo penicilínu na klinické použitie, čím došlo k prevratu v liečbe infekčných chorôb.

Na konci druhej svetovej vojny boli identifikované streptomycín, chloramfenikol a chlortetracyklín. Odvtedy sa vyvinuli stovky antimikrobiálnych liekov, ktoré sú dostupné na liečenie rôznych infekčných chorôb.

V súčasnosti sú antibiotiká jedným z najpoužívanejších liekov na lekárske ošetrenie, viac ako 30% hospitalizovaných pacientov dostáva antibiotiká. Sú však jedným z najviac zneužívaných liekov lekármi a pacientmi. Zbytočné a nesprávne riadené terapie týmito liečivami boli príčinou vývoja bakteriálnej rezistencie proti mnohým antibiotikám.

Antimikrobiálne látky sa podľa svojho všeobecného mechanizmu účinku klasifikujú ako baktericídne (tie, ktoré ničia baktérie) a bakteriostatické (tie, ktoré inhibujú ich rast a reprodukciu). Aj keď táto diferenciácia je jasná pri testovaní in vitro, pri použití v terapii nie je tento rozdiel definovaný.

vlastnosti

Ako je vysvetlené vyššie, antimikrobiálne lieky možno klasifikovať na tie, ktoré sú schopné usmrtiť citlivé baktérie, ktoré sa nazývajú baktericídne, a také, ktoré reverzibilne inhibujú svoj rast a vývoj, nazývané bakteriostatiká.

V súčasnosti je táto diferenciácia z klinického hľadiska považovaná za trochu rozptýlenú. Z tohto dôvodu sa hovorí, že dané antibiotikum pôsobí prednostne ako bakteriostatikum alebo baktericíd.

Preto rovnaké antibiotikum môže mať dvojaký účinok (bakteriostatický alebo baktericídny) v závislosti od určitých podmienok, ako je koncentrácia, ktorú môže dosiahnuť v oblasti, kde je potrebný jeho účinok, a afinita, ktorú má k príslušnému mikroorganizmu.

Všeobecne sú bakteriostatiká, s výnimkou aminoglykozidov, antibiotiká, ktoré narúšajú syntézu proteínov citlivých baktérií. Ak je imunitný systém tela kompetentným systémom, postačuje inhibovať rast a reprodukciu baktérie, aby ju mohla eliminovať.

Na druhej strane môžu mať baktericídy rôzne mechanizmy pôsobenia: môžu interferovať so syntézou bakteriálnej bunkovej steny, meniť cytoplazmatickú membránu alebo zasahovať do niektorých procesov súvisiacich so syntézou a metabolizmom bakteriálnej DNA.

Mechanizmus akcie

Na klasifikáciu antimikrobiálnych liekov sa použilo niekoľko schém, medzi ktoré patrí aj zoskupenie týchto liekov podľa bežných mechanizmov účinku. Podľa mechanizmu účinku sa teda antibiotiká delia na:

- Antibiotiká, ktoré inhibujú syntézu bakteriálnej steny: medzi ne patria penicilíny a cefalosporíny, cykloserín, vankomycín a bacitracín.

- Antibiotiká, ktoré menia priepustnosť membrány mikroorganizmov a umožňujú únik intracelulárnych zlúčenín: patria sem detergenty, ako je polymyxín a polyén.

- Látky, ktoré ovplyvňujú funkciu ribozomálnych podjednotiek 30S a 50S a spôsobujú reverzibilnú inhibíciu syntézy proteínov: jedná sa o bakteriostatické lieky. Príkladmi sú chloramfenikol, tetracyklíny, erytromycín, klindamycín a pristanamycín.

- Látky, ktoré sa viažu na 30S podjednotku a menia syntézu proteínov a nakoniec spôsobujú smrť baktérií: medzi ne patria aminoglykozidy.

- Antibiotiká, ktoré ovplyvňujú metabolizmus nukleových kyselín, inhibujú RNA polymerázu: príkladom je rifamycín.

- Antimetabolity, ktoré inhibujú enzýmy metabolizmu kyseliny listovej: ich príklady sú trimethoprín a sulfonamidy.

Mechanizmus účinku v prípade bakteriostatík

Mechanizmus účinku bakteriostatických látok súvisí so zmenou proteínovej syntézy cieľových baktérií. Dosahuje sa to rôznymi mechanizmami:

Inhibícia aktivačnej fázy

- Inhibítory enzýmu izoleucyl-tRNA syntetázy.

Inhibícia iniciácie proteínovej syntézy

- Zabráňte tvorbe 70S iniciačného komplexu alebo sa viažu k 50S podjednotke.

- Inhibícia väzby aminoacyl-tRNA na ribozóm.

Inhibícia predĺženia rôznymi mechanizmami

- Zasahovanie do procesu transpeptidácie.

- Interferácia s peptidyltransferázou v 23S rRNA 50S podjednotky ribozómu.

- inhibíciu translokácie faktora predĺženia G.

Samostatný prípad zahŕňa mechanizmus účinku aminoglykozidov, pretože pôsobia na ribozomálnu podjednotku 30S, a tak interferujú so syntézou proteínov, a preto sú bakteriostatické. Majú však účinok na membránu niektorých baktérií, čo spôsobuje hlavne baktericídny účinok.

Príklady každého mechanizmu účinku a citlivé mikroorganizmy

Inhibítory aktivačnej fázy

Mukookrocín je bakteriostatické antibiotikum schopné kompetitívne inhibovať enzým izoleucyl-tRNA syntetázu, čím inhibuje inkorporáciu izoleucínu a zastavuje syntézu.

Toto antibiotikum je syntetizované niektorými druhmi Pseudomonas, takže je odtiaľ extrahované. Má zvlášť silný účinok proti grampozitívnym baktériám. Používa sa primárne na kožné infekcie, lokálne alebo na eradikáciu zdravého nosičového stavu Staphylococcus aureus.

Inhibícia iniciácie proteínovej syntézy

U baktérií nastáva začiatok syntézy so začlenením metionínu ako formylmetionínu spojeného s tRNA (prenosová RNA). Ribozomálne podjednotky 30S a 50S sa zúčastňujú iniciačného komplexu s dvoma dôležitými miestami: Locus A a Locus P.

Skupina oxazolidinónov a aminoglykozidov vykazuje tento mechanizmus účinku. Skupina oxazolidinónov je skupina syntetických antibiotík, ktoré boli nedávno zavedené do klinickej praxe a ktoré nevykazujú skríženú rezistenciu s inými bakteriostatickými antibiotikami.

Linezolid je predstaviteľom oxazolidinónov, je aktívny proti grampozitívnym baktériám vrátane kmeňov Staphylococcus aureus a Streptococcus spp. multirezistentný a nemá aktivitu proti gram-negatívom.

Aminoglykozidy sú prírodného pôvodu, sú syntetizované aktinomycetami v pôde alebo z ich polosyntetických derivátov. Pôsobia proti širokému spektru bakteriálnych druhov, najmä proti aeróbnym gram negatívom.

V závislosti od baktérií a ich umiestnenia môžu vykazovať bakteriostatický alebo baktericídny účinok.

Inhibícia väzby aminoacyl-tRNA na ribozóm

Predstaviteľmi tejto skupiny sú tetracyklíny a ich deriváty, glycylcyklíny. Blokujú alebo inhibujú Locus A. Tetracyklíny sa môžu vyskytovať v prírode (streptomyces) alebo semisyntetické; Medzi ne patrí doxycyklín, minocyklín a oxytetracyklín.

Chemická štruktúra antibiotického doxycyklínu (Zdroj: Vakcinátor prostredníctvom Wikimedia Commons) Tetracyklíny sú širokospektrálne antibiotiká proti mnohým baktériám, grampozitívnym aj gramnegatívnym, sú veľmi aktívne proti Rickettsiae, proti chlamydiám, mykoplazmám a spirochétam.

Tigecyklín je glycylcyklín odvodený od minocyklínu, s rovnakým mechanizmom účinku, ale s päťkrát väčšou afinitou ako minocyklín a ktorý tiež ovplyvňuje cytoplazmatickú membránu. Sú veľmi účinné proti enterokokom a proti mnohým baktériám rezistentným na iné antibiotiká.

Inhibítory predĺženia

Príkladom tejto skupiny, ktorá pôsobí na miesto P, sú chloramfenikol a linkosamidy. Kyselina fusínová je príkladom mechanizmu inhibície translokácie elongačného faktora G. Makrolidy a ketolidy sa viažu na peptidyltransferázu pri 23S rRNA 50S podjednotky ribozómu.

Chloramfenikol a jeho deriváty, ako je tiamfenikol, sú širokospektrálne bakteriostatické antibiotiká proti grampozitívnym a negatívnym a proti anaeróbnym látkam. Sú veľmi účinné proti salmonelám a shigelám, ako aj proti bakteroidom, s výnimkou B. fragilis.

Hlavným linkosamidom je klindamycín, ktorý je bakteriostatikum, avšak v závislosti od dávky, jeho koncentrácie v cieli a typu mikroorganizmu môže vykazovať baktericídny účinok.

Clindamycín je účinný proti grampozitívnym látkam, s výnimkou enterokokov, je vhodný pre B. fragilis a je účinný proti niektorým protozoom, ako je Plasmodium a Toxoplasma gondii.

makrolidy

Medzi tieto lieky patria erytromycín, klaritromycín a roxitromycín (ako 14-uhlíkové makrolidy) a azitromycín (ako 15-uhlíková skupina). Spiramycín, josamycín a midecamycín sú príkladmi 16-uhlíkových makrolidov.

Telitromycín je ketolid získaný z erytromycínu. Makrolidy a ketolidy sú účinné proti grampozitívnym baktériám, Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Neisseria ssp, Helicobacter pylori (účinnejší je klaritromycín) a Treponemas.

Referencie

1. Calvo, J., & Martínez-Martínez, L. (2009). Mechanizmy pôsobenia antimikrobík. Infectious Diseases and Clinical Microbiology, 27 (1), 44-52.
2. Goodman a Gilman, A. (2001). Farmakologický základ terapeutík. Desiate vydanie. McGraw-Hill
3. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Prehľad lekárskej farmakológie. Lange Medical Publications.
4. Ocampo, PS, Lázár, V., Papp, B., Arnoldini, M., Zur Wiesch, PA, Busa-Fekete, R.,… & Bonhoeffer, S. (2014). Prevláda antagonizmus medzi bakteriostatickými a baktericídnymi antibiotikami. Antimikrobiálne látky a chemoterapia, 58 (8), 4573-4582.
5. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antibiotiká u starších dospelých. Časopis o zdraví v Puerto Rico, 23 (1).