Beta amyloid (AB) alebo beta amyloidový peptid (ABP) je názov daný peptidom s 39 až 43 aminokyselinami a s molekulovou hmotnosťou medzi 4 až 6 kDa, ktoré sú pri spracovaní produktom metabolizmu prekurzorového proteínu amyloidu (APP). amyloidogénnou cestou.
Pojem amyloid (podobný škrobu) sa týka skutočnosti, že vklady tohto proteínu sa podobajú škrobovým granulám, ktoré sa prvýkrát pozorovali v rezervných rastlinných tkanivách. Dnes je tento termín spájaný s peptidmi a proteínmi, ktoré si v nervovom systéme osvojujú určitú morfológiu vlákien.
Štruktúra beta amyloidového peptidu (vlastné dielo, prostredníctvom Wikimedia Commons)
ABP zodpovedá transmembránovému C-terminálnemu segmentu APP proteínu. Gén kódujúci APP sa nachádza na chromozóme 21 a podlieha alternatívnemu zostrihu, čo vedie k rôznym izoformám proteínu.
Rôzne varianty alebo izoformy sú exprimované v tele. Prevládajúca izoforma mozgu je taká, ktorá nemá inhibičnú doménu serínovej proteázy.
Malé množstvá ABP hrajú dôležitú úlohu pri vývoji neurónov a pri regulácii cholinergného prenosu, ktorý je nevyhnutný v centrálnom nervovom systéme. Jeho hojnosť závisí od rovnováhy medzi jej syntézou a degradáciou, ktorá je enzymaticky kontrolovaná.
Dôležitá časť patofyziologických markerov vrodenej a neskorej Alzheimerovej choroby súvisí s ABP, najmä s tvorbou senilných plakov v dôsledku ich nadmerného ukladania v neuronálnych bunkách, tvorby fibrilárnych spleti alebo spleti a synaptickej degenerácie.
pôvod
ABP pochádza z enzymatického štiepenia prekurzorového proteínu APP, ktorý je exprimovaný vo vysokých hladinách v mozgu a je komplexne rýchlo metabolizovaný.
Tento proteín patrí do rodiny transmembránových glykoproteínov typu 1 a zdá sa, že jeho funkcia pôsobí ako vezikulárny receptor pre motorický proteín Kinesin I. Je tiež zapojený do regulácie synapsie, transportu neurónov a bunkového exportu iónov železa.
APP proteín je syntetizovaný v endoplazmatickom retikule, je glykozylovaný a poslaný do Golgiho komplexu na jeho následné zabalenie do transportných vezikúl, ktoré ho dodávajú na plazmatickú membránu.
Má jednu transmembránovú doménu, dlhý N-koncový koniec a malú intracelulárnu C-koncovú časť. Enzymaticky sa spracováva dvoma rôznymi spôsobmi: nemyloidogénnou cestou a amyloidogénnou cestou.
V neamyloidogénnej ceste je proteín APP štiepený membránovými a- a y-sekretázami, ktoré štiepia rozpustný segment a transmembránový fragment, pričom uvoľňujú C-koncovú časť, ktorá je pravdepodobne degradovaná v lyzozómoch. Hovorí sa, že nie je amyloidogénny, pretože ani jedna časť nevytvára úplný ABP peptid.
Naproti tomu amyloidogénna dráha tiež zahrnuje postupné pôsobenie BACE1 p-sekretázy a komplexu y-sekretázy, ktoré sú tiež integrálnymi membránovými proteínmi.
Štiepenie indukované a-sekretázou uvoľňuje proteínový fragment známy ako sAPPa z bunkového povrchu a zanecháva segment s menej ako 100 aminokyselinami z C-konca vložený do membrány.
Táto časť membrány sa štiepi p-sekretázou, ktorej produkt je možné niekoľkokrát spracovať komplexom y-sekretázy, pričom vznikajú fragmenty rôznych dĺžok (od 43 do 51 aminokyselín).
Rôzne peptidy plnia rôzne funkcie: niektoré môžu byť translokované do jadra, pričom majú úlohu genetickej regulácie; ďalšie sa zdajú byť zapojené do transportu cholesterolu cez membránu, zatiaľ čo iné sa podieľajú na tvorbe plakov alebo zhlukov, ktoré sú toxické pre neuronálnu aktivitu.
štruktúra
Primárna aminokyselinová sekvencia AB peptidu bola objavená v roku 1984 študovaním zložiek amyloidných plakov od pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Pretože komplex y-sekretázy môže robiť promiskuitné rezy v segmentoch uvoľňovaných p-sekretázou, existuje množstvo molekúl ABP. Pretože ich štruktúru nie je možné kryštalizovať bežnými metódami, predpokladá sa, že patria do triedy vnútorne neštruktúrovaných proteínov.
Modely odvodené zo štúdií využívajúcich nukleárnu magnetickú rezonanciu (NMR) preukázali, že mnoho AB peptidov má sekundárnu štruktúru vo forme a-helixu, ktorý sa môže vyvinúť do kompaktnejších foriem v závislosti od prostredia, v ktorom sa nachádza.
Pretože asi 25% povrchu týchto molekúl má silný hydrofóbny charakter, je bežné pozorovať polostabilné cievky, ktoré vedú k p-zloženým konformáciám, ktoré hrajú základnú úlohu v agregačných stavoch takýchto peptidov.
toxicita
Neurotoxické účinky týchto proteínov sú spojené s rozpustnými formami aj s nerozpustnými agregátmi. Oligomerizácia sa vyskytuje intracelulárne a väčšie konglomeráty sú najdôležitejšími prvkami pri tvorbe senilných plakov a neurofibrilárnych spleti, dôležitými markermi neuropatológií, ako je Alzheimerova choroba.
Štruktúra vlákien ABP (Boku wa Kage, prostredníctvom Wikimedia Commons)
Mutácie v APP génoch, ako aj v génoch kódujúcich sekretázy podieľajúce sa na jeho spracovaní, môžu spôsobiť masívne depozície AB peptidu, ktoré spôsobujú rôzne amyloidopatie, vrátane holandskej amyloidopatie.
Zdôraznila sa účasť ABP na uvoľňovaní mediátorov zápalovej reakcie a voľných radikálov, ktoré majú škodlivé účinky na centrálny nervový systém spustením kaskád bunkovej smrti. Spôsobuje tiež nadmerný rast neurónov, vyvoláva oxidačný stres a podporuje aktiváciu gliálnych buniek.
Niektoré formy peptidu AB spôsobujú tvorbu kyseliny dusičnej a nadmerný prísun iónov vápnika do buniek zvyšovaním expresie ryanodínových receptorov v neurónoch, čo nakoniec vedie k bunkovej smrti.
Jeho akumulácia v cerebrálnych krvných cievach je známa ako cerebro-amyloidná angiopatia a vyznačuje sa tým, že spôsobuje vazokonstrikciu a stratu cievneho tonusu.
Akumulácia ABP teda vo vysokých koncentráciách okrem neurotoxicity oslabuje prietok krvi v mozgovej štruktúre a urýchľuje neuronálnu poruchu.
Pretože prekurzorový proteín ABP je kódovaný na chromozóme 21, pacienti s Downovým syndrómom (ktorí majú na tomto chromozóme trizómiu), ak dosiahnu pokročilý vek, sú náchylnejší k chorobám súvisiacim s peptidom AB.
Referencie
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Štrukturálne rozdiely medzi amyloidovými beta oligomérmi. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oxidačný stres a amyloidný beta peptid pri Alzheimerovej chorobe. Redox Biology, 14, 450 - 464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amyloid beta: Štruktúra, biológia a terapeutický vývoj založený na štruktúre. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205 - 1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Bunková patológia spojená s depozitmi B-amyloidov u jedincov bez demencie. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE a neurotoxicita peptidu amyloid-beta pri Alzheimerovej chorobe. Náture, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Peptid amyloidu beta: perspektíva chemika v Alzheimerovej chorobe a pri fibrilovaní. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimerova choroba: hypotéza kaskády amyloidov. Science, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloidový beta peptid, TAU proteín a Alzheimerova choroba. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253 - 261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: rozhodujúci faktor pri Alzheimerovej chorobe. Lekárske princípy a prax, 24 (1), 1-10.
- Selkoe, DJ (2001). Zúčtovanie pavučín amyloidu mozgu. Neuron, 32, 177 - 180.
- Yao, ZX a Papadopoulos, V. (2002). Funkcia beta-amyloidu v transporte cholesterolu: vedie k neurotoxicite. The FASEB Journal, 16 (12), 1677 - 1679.