- štruktúra
- Druhy muskarínových receptorov a ich funkcie
- - M1 prijímače
- - prijímače M2
- Srdcový automatizmus
- Muskarínový účinok M2
- - prijímače M3
- - prijímače M4 a M5
- antagonisti
- Referencie
Tieto muskarínové receptory sú molekuly, ktoré sprostredkovávajú účinky acetylcholínu (ACh), a sú umiestnené v postsynaptickej membráne synapsií v ktorej je neurotransmiter sa uvoľní; jeho názov pochádza z jeho citlivosti na muskarínový alkaloid produkovaný hubou Amanita muscaria.
V centrálnom nervovom systéme existuje niekoľko neuronálnych zhromaždení, ktorých axóny uvoľňujú acetylcholín. Niektoré z nich končia v samotnom mozgu, zatiaľ čo väčšina tvorí motorické dráhy pre kostrové svaly alebo efektorové dráhy autonómneho nervového systému pre žľazy a srdcové a hladké svaly.
Neuroreceptor acetylcholín počas synapsy a jej príslušné receptory v postsynaptickej membráne (Zdroj: užívateľ: Pancrat cez Wikimedia Commons)
Acetylcholín uvoľňovaný v neuromuskulárnych spojoch kostrového svalu aktivuje cholinergné receptory nazývané nikotínové receptory, kvôli ich citlivosti na alkaloid nikotín, ktoré sa nachádzajú aj v gangliových synapsiách autonómneho nervového systému (ANS).
Postgangliové neuróny parasympatického delenia tohto systému vykonávajú svoje funkcie uvoľňovaním acetylcholínu, ktorý pôsobí na muskarínové cholinergné receptory umiestnené na membránach efektorových buniek, a indukujú v nich elektrické modifikácie v dôsledku zmien priepustnosti v ich iónových kanáloch.
Chemická štruktúra neurotransmiteru acetylcholínu (Zdroj: NEUROtiker prostredníctvom Wikimedia Commons)
štruktúra
Muskarínové receptory patria do rodiny metabotropných receptorov, čo je termín, ktorý označuje tie receptory, ktoré nie sú správne iónové kanály, ale skôr proteínové štruktúry, ktoré, keď sú aktivované, spúšťajú intracelulárne metabolické procesy, ktoré modifikujú aktivitu pravých kanálov.
Tento výraz sa používa na ich odlíšenie od ionotropných receptorov, ktoré sú pravými iónovými kanálmi, ktoré sa otvárajú alebo zatvárajú priamym pôsobením neurotransmitera, ako je tomu v prípade nikotínových receptorov, ktoré už boli uvedené v neuromuskulárnych doskách kostrového svalu.
V rámci metabotropných receptorov sú muskarínové receptory zahrnuté do skupiny známej ako receptory spojené s G-proteínom, pretože v závislosti od ich typu je ich pôsobenie sprostredkované niektorými variantmi uvedeného proteínu, ako je Gi, inhibítor adenylcyklázy a Gq alebo G11, ktoré aktivovať fosfolipázu C (PLC).
Muskarínové receptory sú dlhé integrálne membránové proteíny; Majú sedem transmembránových segmentov zložených z alfa helixov, ktoré postupne prechádzajú cez membránovú lipidovú dvojvrstvu. Vo vnútri sa na cytoplazmatickej strane asociujú so zodpovedajúcim G proteínom, ktorý transdukuje interakciu ligand-receptor.
Druhy muskarínových receptorov a ich funkcie
Bolo identifikovaných najmenej 5 typov muskarínových receptorov, ktoré sú označené písmenom M, za ktorým nasleduje číslo, konkrétne: M1, M2, M3, M4 a M5.
Receptory M1, M3 a M5 tvoria rodinu M1 a sú charakterizované svojou asociáciou s proteínmi Gq alebo G11, zatiaľ čo receptory M2 a M4 sú z rodiny M2 a sú spojené s proteínom Gi.
- M1 prijímače
Nachádzajú sa hlavne v centrálnom nervovom systéme, v exokrinných žľazách a v gangliách autonómneho nervového systému. Sú viazané na proteín Gq, ktorý aktivuje enzým fosfolipáza C, ktorý premieňa fosfatidylinozitol (PIP2) na inozitol trifosfát (IP3), ktorý uvoľňuje intracelulárny Ca ++, a diacylglycerol (DAG), ktorý aktivuje proteínkinázu C.
- prijímače M2
Nachádzajú sa hlavne v srdci, hlavne v bunkách sinoatriálneho uzla, na ktoré pôsobia tak, že znižujú svoju výbojovú frekvenciu, ako je opísané nižšie.
Srdcový automatizmus
Receptory M2 boli študované vo väčšej hĺbke na úrovni sinoatriálneho (SA) uzla srdca, čo je miesto, kde sa normálne prejavuje automaticita, ktorá periodicky vytvára rytmické excitácie zodpovedné za mechanickú aktivitu srdca.
Bunky sinoatriálneho uzla po každom akčnom potenciáli (AP), ktorý spúšťa srdcový systol (kontrakcia), repolarizujú a vracajú sa na úroveň asi -70 mV. Napätie však nezostáva na tejto hodnote, ale podlieha progresívnej depolarizácii na prahovú úroveň, ktorá spúšťa nový akčný potenciál.
Táto progresívna depolarizácia je spôsobená spontánnymi zmenami iónových prúdov (I), ktoré zahŕňajú: zníženie výstupu K + (IK1), výskyt vstupného prúdu Na + (If) a potom vstup Ca ++ (ICaT), až kým dosiahne prah a spustí sa ďalší prúd Ca ++ (ICaL) zodpovedný za akčný potenciál.
Ak je výstup K + (IK1) veľmi nízky a vstupné prúdy Na + (If) a Ca ++ (ICaT) sú vysoké, dôjde k depolarizácii rýchlejšie, akčný potenciál a kontrakcia sa vyskytnú skôr a frekvencia srdcová frekvencia je vyššia. Naopak zmeny týchto prúdov znižujú frekvenciu.
Metabotropické zmeny vyvolané norepinefrínom (sympatické) a acetylcholínom (parasympatické) môžu tieto prúdy zmeniť. CAMP priamo aktivuje If kanály, proteínkináza A (PKA) fosforyluje a aktivuje Ca ++ kanály ICaT a Pγ skupina Gi proteínu aktivuje výstup K +.
Muskarínový účinok M2
Keď sa acetylcholín uvoľňovaný postganglionickými zakončeniami srdcových vagálnych (parasympatických) vlákien viaže na muskarínové receptory M2 buniek sinoatriálneho uzla, potom si podjednotka Gi proteínu vymení svoj HDP za GTP a separuje sa, čím sa blok uvoľní. βγ.
Podjednotka ai inhibuje adenylcyklázu a znižuje produkciu cAMP, čo znižuje aktivitu kanálov If a PKA. Táto posledná skutočnosť znižuje fosforyláciu a aktivitu Ca ++ kanálov pre ICaT; výsledkom je zníženie depolarizácie prúdov.
Skupina tvorená podjednotkami y proteínu Gi aktivuje vonkajší K + prúd (IKACh), ktorý má tendenciu pôsobiť proti vstupom Na + a Ca ++ a znižuje rýchlosť depolarizácie.
Celkovým výsledkom je zníženie spontánneho depolarizačného sklonu a zníženie srdcovej frekvencie.
- prijímače M3
Schéma muskarínového receptora M3 (Zdroj: Takuma-sa cez Wikimedia Commons)
Nachádza sa v hladkom svalstve (tráviaci systém, močový mechúr, krvné cievy, priedušieky), v niektorých exokrinných žliazach a v centrálnom nervovom systéme.
Sú tiež viazané na Gq proteín a na pľúcnej úrovni môžu spôsobiť bronchokonstrikciu, zatiaľ čo pôsobia na vaskulárne endotel, uvoľňujú oxid dusnatý (NO) a spôsobujú vazodilatáciu.
- prijímače M4 a M5
Tieto receptory sú menej charakterizované a študované ako tie predchádzajúce. Bola hlásená jeho prítomnosť v centrálnom nervovom systéme av niektorých periférnych tkanivách, ale jeho funkcie nie sú jasne stanovené.
antagonisti
Univerzálnym antagonistom týchto receptorov je atropín, alkaloid extrahovaný z rastliny Atropa belladonna, ktorý sa na ne viaže s vysokou afinitou, čo predstavuje kritérium na ich odlíšenie od nikotínových receptorov, ktoré nie sú citlivé na túto molekulu.
Existuje veľké množstvo ďalších antagonistických látok, ktoré sa viažu na rôzne typy muskarínových receptorov s rôznou afinitou. Kombinácia rôznych hodnôt afinity pre niektoré z nich slúži práve na zahrnutie týchto receptorov do jednej alebo druhej z opísaných kategórií.
Čiastočný zoznam ďalších antagonistov by zahŕňal: pirenzepín, metokramín, 4-DAMP, himbazín, AF-DX 384, tripitramín, darifenacín, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 a MT7; toxíny, ktoré sú obsiahnuté v jedoch zelenej a čiernej mamb.
Napríklad receptory M1 majú vysokú citlivosť na pirenzepín; M2 tryptramínom, metoktrínom a himbazínom; M3 s 4-DAMP; M4 úzko súvisia s toxínom MT3 a tiež s himbacínom; M5 sú veľmi podobné M3, ale vo vzťahu k nim sú menej spojené s AQ RA 741.
Referencie
- Ganong WF: Neurotransmitery a neuromodulátory, v: Review of Medical Physiology, 25. vydanie. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
- González JC: Úloha muskarínových receptorov pri modulácii GABAergického prenosu v hippocampe. Pamäť na získanie titulu doktora. Autonómna univerzita v Madride. 2013.
- Guyton AC, Hall JE: Rytmické vzrušenie srdca, v: Učebnica lekárskej fyziológie, 13. vydanie; AC Guyton, JE Hall (ed.). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
- Piper HM: Herzerregung, v: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. vydanie; RF Schmidt a kol. (Eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
- Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, v: Physiologie, 6. vydanie; R. Klinke a kol. (Eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
- Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Modulácia synaptického prenosu: Druhé poslovia, In: Principles of Neural Science, 5. vydanie; E. Kandel a kol. (Eds). New York, McGraw-Hill, 2013.