- histórie
- štruktúra
- syntéza
- Vlastnosti
- prijímača
- zápal
- inhibítory
- Súvisiace choroby
- Klinické použitie
- Príklady prostaglandínov
- Referencie
Tieto prostaglandíny sú hormón - podobne ako výroba látky a miestnym účinkom, extrémne krátke životnosti, zložené z nenasýtených mastných kyselín a kyslíka, s širokú škálu silnými fyziologickými účinkami. Produkujú ich väčšina eukaryotov a takmer všetky orgány a typy buniek.
Prostaglandíny (skrátene PG) vďačia svojmu názvu skutočnosti, že boli prvýkrát izolované z ovčej prostaty. Sú členmi rodiny esenciálnych mastných kyselín nazývaných eikosanoidy, čo poukazuje na ich vlastnosť, že má 20 uhlíkov (grécky koreň „eikosi“, ktorý sa používa na vytvorenie tohto termínu, znamená dvadsať).
Zdroj: Calvero.
Napriek svojej multifunkčnosti majú všetky prostaglandíny rovnakú základnú molekulárnu štruktúru. Sú odvodené od kyseliny arachidónovej, ktorá je zase odvodená od fosfolipidov v bunkových membránach.
Ak je to potrebné, uvoľňujú sa, používajú a degradujú na neaktívne zlúčeniny, všetko bez migrácie z tkanív, kde sú syntetizované.
Prostaglandíny sa líšia od hormónov: 1) nie sú produkované špecializovanými žľazami; a 2) neskladovať a neprenášať sa ďaleko od miesta syntézy. Táto posledná skutočnosť je spôsobená tým, že sa za pár sekúnd degradujú. Niekedy sa však nazývajú autocoidy alebo tkanivové hormóny.
histórie
V roku 1930 R. Kurzrok a CC Lieb informovali, že endometrium ľudskej maternice sa po vystavení spermatu rytmicky sťahovalo a uvoľňovalo. V roku 1935 US von Euler uviedol, že tento typ kontrakcie bol spôsobený pôsobením doteraz neznámeho typu nenasýteného lipidu, ktorý nazval prostaglandín.
V roku 1957 S. Bergström a J. Sjövall prvýkrát uviedli syntézu kyseliny arachidónovej a izoláciu prostagandínu v jeho kryštalickej forme (PGF 2a ). V roku 1960 títo autori uviedli, že vyčistili druhý prostaglandín (PGE 2 ).
V rokoch 1962 a 1966, tímy S. Bergström (v spolupráci s B. Samuelsson) a DA van Dorp uviedlo, že dosiahlo syntézy PGE 2 z kyseliny arachidónovej a po objasnené kryštálovej štruktúry PGF 2a a PGE 2 ,
Tieto objavy umožnili syntézu prostaglandínov v dostatočnom množstve na uskutočnenie farmakologických štúdií. V roku 1971 JR Vane uviedol, že aspirín a nesteroidné protizápalové látky inhibujú syntézu prostaglandínov.
Za výskum prostaglandínov v roku 1970 S. von Euler a v roku 1982 S. Bergström, B. Samuelsson a R. Vane získali Nobelovu cenu za medicínu a fyziológiu.
štruktúra
Prostaglandíny sú odvodené od hypotetického lipidu nazývaného kyselina prostánová s 20 atómami uhlíka, z ktorých tie, ktoré sú číslované od 8 do 12, tvoria cyklopentánový kruh, a tie, ktoré sú od 1 do 7 a od 12 do 20, tvoria príslušné reťazce rovnobežne (nazývané R1 a R2), ktoré začínajú uvedeným kruhom.
Existuje 16 alebo viac prostaglandínov, väčšinou označených skratkou PG, ku ktorým sa pridáva tretie písmeno (A - I), ktoré označuje substituenty cyklopentánového kruhu, a dolný index zložený z počtu, ktorý označuje množstvo väzieb. štvornásobné v R1 a R2 a niekedy aj symbolom označujúce ďalšie štrukturálne detaily.
Substituenty na cyklopentánovom kruhu môžu byť napríklad: A = a, p-nenasýtené ketóny (PGA); E = p-hydroxyketóny (PGE); F = 1,3-dioly (PGF). PGA - PGI sú primárnymi skupinami prostaglandínov.
V prípade PGF 2 , skratka označuje, že sa jedná o skupinu F prostaglandínu s dvoma dvojitými väzbami v R1 a R2. V prípade PGF a , a znamená, že OH skupina uhlíka 9 je na tej istej strane cyklopentánového kruhu ako R1, zatiaľ čo v prípade PGF p , ß označuje opak.
syntéza
Syntéza prostaglandínov sa zvyšuje v reakcii na stimuly, ktoré narúšajú bunkové membrány, ako sú chemické dráždivé látky, infekcie alebo mechanické traumy. Tento proces spúšťajú zápalové mediátory, ako sú napríklad cytokíny a komplement.
Hydrolýza podľa fosfolipázy 2 príčiny fosfolipidy v bunkovej membráne, premeniť na kyselinu arachidonovú, prekurzor väčšiny eikosanoidov. Katalýza od cyklooxygenázy (COX enzýmov), nazývaný tiež prostaglandín H-synthetasy, konvertuje kyselinu arachidonovú na PGH 2 .
Ľudské bunky produkujú dve izoformy cyklooxygenáz, COX-1 a COX-2. Tieto zdieľajú 60% homológiu na úrovni aminokyselín a sú podobné v trojrozmernej štruktúre, sú však kódované génmi z rôznych chromozómov.
COX-1 a COX-2 katalyzuje dva reakčné kroky: 1) tvorba cyklopentanového kruhu a pridanie dvoch O 2 molekúl , za vzniku PGG 2 ; 2) konverzie hydroperoxidu skupiny na OH skupinu, za vzniku PGH 2 . Pôsobením iných enzýmov, PGH 2 je transformovaný do ostatných prostaglandínov.
Napriek katalyzácii rovnakých reakčných krokov, rozdiely v umiestnení buniek, expresii, regulácii a požiadavkách na substrát medzi COX-1 a COX-2 určujú, že každý iniciuje syntézu štrukturálne a funkčne odlišných prostaglandínov.
Vlastnosti
Pretože spektrum ich spôsobov pôsobenia a fyziologických účinkov je veľmi široké, je ťažké zostaviť vyčerpávajúci a podrobný zoznam funkcií prostaglandínov.
Vo všeobecnosti možno tieto funkcie klasifikovať na základe dvoch zahrnutých enzýmov COX (nedávno sa zvýšila existencia tretieho enzýmu COX).
COX-1 podporuje permanentnú syntézu prostaglandínov, ktorá je nevyhnutná pre každodennú homeostázu tela, ktorá moduluje prietok krvi, kontrakciu a relaxáciu svalov tráviaceho a dýchacieho systému, teplotu, proliferáciu žalúdočnej a črevnej sliznice, funkcia doštičiek a antitrombogenéza.
COX-2 podporuje prechodnú syntézu prostaglandínov, ktorá je nevyhnutná pre prípadné fyziologické procesy alebo na liečenie chorôb alebo traumatických poškodení, ktoré modulujú zápal, horúčku, bolesť, zjazvenie, prispôsobenie sa stresu obličiek, ukladanie trabekulárnej kosti , ovulácia, placentácia, kontrakcie maternice a pôrod.
prijímača
Aby sa prostaglandíny mohli plniť širokú škálu funkcií, musia sa viazať na špecifické receptory (povrchové proteíny, na ktoré sa viažu) na cieľových bunkách. Spôsob účinku prostaglandínov je pravdepodobne menej závislý od ich molekulárnej štruktúry ako od týchto receptorov.
Vo všetkých tkanivách tela sú receptory prostaglandínu. Aj keď tieto receptory majú spoločné štruktúrne vlastnosti, vykazujú špecificitu pre primárne skupiny prostaglandínov.
Napríklad, PGE 2 sa viaže na receptory DP, EP 1, EP 2 , EP 3, a EP 4 ; PGI 2 sa viaže na IP prijímač; PGF 2 alfa viaže na receptor FP; TXA 2 viaže na receptor TP.
Prostaglandíny a tieto receptory pracujú v spojení so skupinou regulačných molekúl nazývaných G proteíny, ktoré sú schopné vysielať signály cez bunkové membrány, čo sa nazýva transdukcia.
Vďaka komplexnému molekulárnemu mechanizmu pôsobia G proteíny ako prepínače, ktoré sa dajú zapnúť alebo vypnúť.
zápal
Štyri klasické príznaky zápalu sú opuchy, sčervenanie, vysoká teplota a bolesť. Zápal je reakcia imunitného systému na mechanické traumy, chemické látky, popáleniny, infekcie a rôzne patológie. Je to adaptácia, ktorá normálne umožňuje tkanivám liečiť a obnovovať fyziologickú rovnováhu.
Pretrvávajúci zápal sa môže podieľať na vývoji poškodenia tkanív a orgánov, artritídy, rakoviny a autoimunitných, kardiovaskulárnych a neurodegeneratívnych ochorení. Tri prostaglandíny, zvlášť PGE 2 , PGI 2 a PGD 2 , hrajú zásadnú úlohu v rozvoji a trvanie zápalu.
PGE 2 je najhojnejším a funkčne rozmanitým prostaglandínom. Je to veľmi zaujímavé, pretože sa podieľa na štyroch klasických príznakoch zápalu.
Spôsobuje opuchy, sčervenanie a zvýšenú teplotu zvýšením arteriálnej dilatácie a vaskulárnej permeability. Vyvoláva bolesť, pretože pôsobí priamo na nervový systém.
PGI 2 je silný vazodilatátor, ktorý má veľký význam pri regulácii homeostázy srdca. Je to najhojnejší prostaglandín v synoviálnej tekutine artritických kĺbov. PGD 2 je prítomný ako v nervovom systéme a v periférnych tkanivách. Oba prostaglandíny spôsobujú akútny edém a bolesť.
inhibítory
Kyselinu acetylsalicylovú (AAC) alebo aspirín uvádzala na trh od roku 1899 nemecká farmaceutická spoločnosť Bayer. V roku 1971 sa zistilo, že aspirín účinkuje tak, že inhibuje syntézu prostaglandínov.
AAC tvorí acetyláciou kovalentnú väzbu s aktívnym miestom cyklooxygenázových enzýmov (COX-1, COX-2). Táto reakcia je ireverzibilná a vytvára neaktívny komplex AAC-COX. V tomto prípade musia bunky produkovať nové molekuly COX, aby sa obnovila produkcia prostaglandínov.
Inhibícia produkcie prostaglandínov znižuje zápaly a bolesti, ktoré spôsobujú. Ovplyvnené sú však aj ďalšie dôležité funkcie.
Prostaglandíny modulujú regeneráciu žalúdočnej sliznice, ktorá chráni žalúdok pred vlastnými kyselinami a enzýmami. Strata integrity tejto sliznice môže spôsobiť výskyt vredov.
Okrem AAC, mnoho ďalších nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) účinkuje tak, že inhibuje syntézu prostaglandínov inaktiváciou enzýmov COX.
Niekoľko NSAID (niektoré zo svojich obchodných mien v zátvorke) v bežnom používaní sú: paracetamol alebo paracetamol (Tylenol ® ), diklofenak (Voltaren ® ), etodolac (Lodina ® ), ibuprofén (Motrin ® ), indometacín (Indočíny ® ), ketoprofén ( Orudis ® ), meloxikam (Movimex ® ), naproxén (Naprosyn ® ), piroxikam (Feldene ® ).
Súvisiace choroby
Poruchy výroby a pôsobenia prostaglandínov sa podieľajú na reprodukčných problémoch, zápalových procesoch, kardiovaskulárnych chorobách a rakovine.
Prostaglandíny sú veľmi dôležité pri: 1) kontrakcii a zápale hladkého svalstva, ktoré ovplyvňujú menštruačný cyklus a prácu; 2) imunitná reakcia, ktorá ovplyvňuje implantáciu vajíčka a udržanie tehotenstva; 3) cievny tonus, ktorý ovplyvňuje krvný tlak počas tehotenstva.
Reprodukčné problémy spôsobené zlyhaním regulácie prostaglandínov zahŕňajú dysmenoreu, endometriózu, menorágiu, neplodnosť, potrat a tehotenskú hypertenziu.
Prostaglandíny regulujú zápalové procesy tela a kontrakciu priedušiek. Ak zápal trvá dlhšie ako je obvyklé, môže sa vyvinúť reumatoidná artritída, uveitída (zápal oka) a rôzne alergické ochorenia vrátane astmy.
Prostaglandíny kontrolujú kardiovaskulárnu homeostázu a aktivitu vaskulárnych buniek. Ak je aktivita prostaglandínov defektná, môžu sa vyskytnúť infarkty, trombóza, trombofília, abnormálne krvácanie, ateroskleróza a ochorenie periférnych ciev.
Prostaglandíny majú imunosupresívne účinky a môžu aktivovať karcinogény, čo podporuje rozvoj rakoviny. Nadmerná expresia enzýmu COX-2 môže urýchliť progresiu nádoru.
Klinické použitie
Prostaglandíny prepukli na klinickú scénu v roku 1990. Sú nevyhnutné na liečbu glaukómu kvôli ich silnej schopnosti znižovať vnútroočný tlak.
Prostacyklín (PGF 2 ) je najúčinnejším inhibítorom agregácie krvných doštičiek, ktorý existuje. Rozkladá tiež agregácie krvných doštičiek, ktoré sú už prítomné v obehovom systéme. Prostacyklín je prospešný pri liečbe pacientov s pľúcnou hypertenziou.
Na vyvolanie pôrodu sa používajú syntetické PGE 1 a PGE 2 . PGE 1 sa tiež používa na udržiavanie otvoreného ductus arteriosus pri vrodenej srdcovej chorobe u detí.
Liečba exogénnymi prostaglandínmi môže pomôcť v prípadoch, keď je endogénna produkcia prostaglandínov nedostatočná.
Príklady prostaglandínov
PGE 2 je prostaglandín prítomný vo väčšom množstve tkanív, a preto má veľmi rozmanité funkcie. Podieľa sa na reakcii na bolesť, vazodilatácii (chráni pred ischémiou) a bronchokonstrikcii, ochrane žalúdka (moduluje sekréciu kyseliny a krvného obehu zo žalúdka), produkcii hlienu a horúčky.
V endometriu, koncentrácia PGE 2 sa zvyšuje v luteálnej fáze menštruačného cyklu, dosahuje svoje maximum pri menštruácii, čo naznačuje, že tento prostaglandín má dôležitú úlohu v samičie plodnosť.
PGD 2 je prítomný v centrálnom nervovom systéme a v periférnych tkanivách. Má homeostatickú a zápalovú kapacitu. Podieľa sa na kontrole spánku a vnímaní bolesti. Podieľa sa na Alzheimerovej chorobe a astme.
PGF 2 α je prítomný v hladkom svalstve priedušiek, krvných ciev a v maternici. Podieľa sa na bronchokonstrikcii a cievnom tóne. Môže to spôsobiť potraty.
Tromboxány 2 a B 2 (TXA 2 , TXB 2 ) sú prostaglandíny prítomné v krvných doštičkách. Prostacyklínu (PGF 2 ) je prostaglandín prítomný v arteriálneho endotelu.
TXA 2 a TXB 2 sú vazokonstrikčné látky, ktoré podporujú agregáciu krvných doštičiek. PGF 2 je opačný. Homeostáza obehového systému závisí od interakcie medzi týmito prostaglandínmi.
Referencie
- Curry, SL 2005. Nesteroidné protizápalové lieky: prehľad. Journal of American Animal Hospital Association, 41, 298 - 309.
- Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID: Učenie nových trikov zo starých drog. European Journal of Immunology, 45, 679 - 686.
- Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Zásady farmakológie: patofyziologický základ liekovej terapie. Wolters Kluwer, Philadelphia.
- Greeley, WJ 1987. Prostaglandíny a kardiovaskulárny systém: prehľad a aktualizácia. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331 - 349.
- Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandíny, leukotriény a iné eikosanoidy - od biogenézy po klinickú aplikáciu. Wiley-VCH, Weinheim.
- Miller, SB 2006. Prostaglandíny v oblasti zdravia a chorôb: prehľad. Semináre o artritíde a reumatizme, 36, 37–49.
- Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandíny a príbuzné látky. Elsevier, Amsterdam.
- Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandíny a zápal. Arterioskleróza, trombóza a vaskulárna biológia, DOI: 10,1161 / ATVBAHA.110.207449.
- Silpa, SR 2014. Prostaglandíny a ich typy. PharmaTutor, 2; 31-37.
- Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Základy biochémie - život na molekulárnej úrovni. Wiley, Hoboken.