Pepsinogén je zymogen pepsínu, hlavný hydrolytické enzýmy zodpovedné za vykonávanie trávenie proteínov v cicavčím žalúdku. Zymogény alebo proenzýmy sú neaktívne prekurzory enzýmov, to znamená, že nie sú schopné katalyzovať reakcie uskutočňované ich aktívnymi formami.
Jeho aktivácia závisí od zmien v trojrozmernej štruktúre proteínu, ktoré vedú k vytvoreniu funkčného aktívneho miesta. Tieto zmeny sa vo väčšine prípadov časovo zhodujú s proteolytickým rozkladom segmentu proteínu.
Trojrozmerná štruktúra pepsínu, katalyticky aktívna forma pepsinogénu. Autor: Jawahar Swaminathan a pracovníci MSD v Európskom inštitúte pre bioinformatiku z Wikimedia Commons
Preto musí pepsinogén podstúpiť štrukturálne zmeny, aby získal požadovanú peptidázovú aktivitu a podporil trávenie proteínov v žalúdku po požití potravy.
štruktúra
Pepsinogén je proteín s 371 aminokyselinami, ktorý patrí do veľkej skupiny asparágových proteináz, vyznačujúci sa tým, že vo svojom aktívnom centre má zvyšky kyseliny asparágovej.
Jeho kvartérna štruktúra bola prvýkrát stanovená pre proteín exprimovaný u ošípaných pomocou rôntgenovej kryštalografickej techniky, ktorej výsledok bol podobný výsledku, ktorý vykazuje zrelá alebo aktívna forma proteínu, pepsín.
Jediným zisteným rozdielom je teda prítomnosť 44 aminokyselín v pepsinogéne, ktorý sa prelomí nad rozštiepením aktívneho miesta. V tejto polohe bráni interakcii tejto proteázy s degradovanými proteínmi.
Tento peptid, ktorý sa štiepi za vzniku aktívneho enzýmu, je lokalizovaný na aminokonci proteínu.
Pretože funguje len ako zátka, neschopnosť pepsinogénu degradovať proteíny nie je spôsobená štrukturálnymi deformáciami aktívneho centra. Naopak, v oboch formách enzýmu zostáva rovnaká.
V tomto zmysle je potrebné poznamenať, že kryštalická štruktúra pepsinogénu predstavuje približný model štruktúry iných zymogénov patriacich do veľkej rodiny asparágových proteináz.
Vlastnosti
Na začiatku života je pepsín (aktívna forma pepsinogénu) dôležitý pre trávenie mlieka. Jeho funkciou je následne štiepiť bielkoviny z potravy na ich zložky (aminokyseliny), aby sa uľahčila ich ľahká absorpcia.
Syntéza a sekrécia
Pepsinogén je syntetizovaný hlavnými bunkami a základnými bunkami žalúdočnej sliznice. Následne je uložený v sekrečných vezikulách, ktoré zostávajú v cytoplazme týchto buniek až do času, keď je potrebné ich uvoľnenie.
Preto je sekrécia tohto zymogénu proces, ktorý je regulovaný. Jeho uvoľňovanie z vezikúl, ktoré bývajú v cytosóle exocytózou, vyžaduje hormonálne a nervové stimuly. Zvýšené hladiny žalúdočných enzýmov sekretín a gastrín, ako aj acetylcholín, cholecystokinín, epidermálny rastový faktor a oxid dusnatý stimulujú ich syntézu a sekréciu.
Ďalej experimenty uskutočňované s bunkami AtT20, bunková línia bežne používaná pri štúdiu vylučovacích dráh u cicavcov, ukázali, že zvýšenie cyklického AMP je tiež schopné indukovať uvedenú sekréciu.
Okrem normálnej sekrécie žalúdka sa v krvi aj v moči zistilo relatívne malé množstvo pepsinogénu, preto sa nazýva uropepsinogén.
Pôvod uropepsinogénu, ako aj úloha, ktorú môže zohrávať na obidvoch miestach, zostávajú neurčené. Avšak jeho neprítomnosť u pacientov, ktorých žalúdok bol úplne odstránený, naznačuje, že jeho pôvod je tiež žalúdok.
druhy
Doteraz boli opísané dva hlavné typy pepsinogénu: pepsinogén I a pepsinogén II. Oba typy nevykazujú rozdiely v ich katalytickej aktivite a sú tiež aktivované proteolytickou hydrolýzou závislou od kyseliny chlorovodíkovej.
Pepsinogén I je syntetizovaný a vylučovaný ako hlavnými bunkami, tak aj základnými bunkami žalúdočnej sliznice. Preto sa jeho sekrécia znižuje u pacientov s chronickou atrofickou gastritídou, ochorením žalúdka charakterizovaným úplným vymiznutím žalúdočných žliaz.
Na rozdiel od toho je pepsinogén II (PGII) syntetizovaný prakticky všetkými bunkami, ktoré sú súčasťou žalúdočnej sliznice, ale výraznejšie bunkami prednej sliznice a bunkami, ktoré tvoria Brünnerove žľazy prítomné v dvanástniku. ,
U pacientov s chronickou atrofickou gastritídou tento typ pepsinogénu kompenzuje pokles sekrécie pepsinogénu I.
Existencia týchto dvoch typov pepsinogénu, ktoré sa líšia iba vylučovaním rôznymi bunkami, sa môže javiť ako nadbytočná. V prípade potreby však môže byť vývojovou adaptáciou zaistiť syntézu pepsínu.
aktivácia
Pepsinogén získava katalytickú aktivitu, keď sa transformuje na pepsín, produkt eliminácie peptidu 44 aminokyselín prítomných v dutine aktívneho miesta.
Jeho optimálne fungovanie závisí od nízkych hodnôt pH v rozmedzí od 1,5 do 2. Za fyziologických podmienok sa tieto hodnoty udržiavajú sekréciou kyseliny chlorovodíkovej v intracelulárnych kanáloch.
Kyselina sa nestrávi na úrovni žalúdka u všetkých zvierat, ktorých príkladom je hmyz, ktorému chýba pepsinogén. Avšak stavovce, ktoré majú žalúdok, majú peptickú aktivitu.
Pepsinogén, ktorý je uložený v sekrečných vezikulách hlavných buniek, sa podľa potreby uvoľňuje do žalúdočného traktu. Akonáhle sa dostane do lúmenu žalúdka, z kyslého prostredia sa premení na pepsín a aktivuje ho viac molekúl pepsinogénu.
Pôsobením vnútorných nervových vlákien a vonkajšej vaginálnej stimulácie sa stimuluje produkcia pepsinogénu, ako aj produkcia HCl, gastrínu a histamínu. Na druhej strane histamín a gastrín stimulujú parietálne bunky, aby vylučovali HCl.
Pepsín, rovnako ako všetky endopeptidázy, pôsobí na špecifické väzby medzi aminokyselinami v proteínoch a vytvára menšie peptidy.
Inými slovami; hydrolyzuje vnútorné peptidové väzby proteínu. Jeho účinok je najúčinnejší na peptidové väzby blízke aromatickým aminokyselinám (fenylalanín, tyrozín). Na rozdiel od svojho materského zymogénu, adaptívne zmeny v pepsíne pri hodnotách pH vyšších ako 6 spôsobujú ireverzibilné zníženie katalytickej aktivity.
Referencie
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. Modifikácia na N-konci zvyšuje stabilitu pepsínu v neutrálnom pH. Biochémie. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Porovnanie primárnych štruktúr kyslých proteáz a ich zymogénov. Adv Exp Med Biol. 1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Učebnica lekárskej fyziológie. (11. vydanie). USA: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, Principy of Internal Medicine. (16. vydanie). Mexiko: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Závažná atrofická gastritída s infekciou Helicobacter pylori a rakovinou žalúdka. Rakovina žalúdka. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, fúzovaný M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. Závislosť kinetických parametrov pepsínu, Rhizopuspepsínu a ich mutantov vodíkových väzieb na aktívnom mieste od pH. J. Biol. 1992; 267: 18413-18418.
- Sekvencia mangánu P. Kyselina a reorganizácia membrány v jednej žalúdočnej parietálnej bunke v primárnej kultúre. Biologická bunka. 1990; 69: 223 - 257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Rozvoj funkcie vylučovania žalúdka. Fetálna a novorodenecká fyziológia (piate vydanie). Zväzok 1, str. 881 až 888.
- Schubert ML. Žalúdočná sekrécia. Current Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Molekulárne a kryštalické štruktúry monoklinického prasačieho pepsínu boli rafinované pri rozlíšení 1,8 Á. J Mol Biol. 1990; 214: 143 - 170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, Elder JB. Epidemiológia nízkych hladín pepsinogénu A v sére a medzinárodné spojenie s mierami rakoviny žalúdka. Gastroenterológia. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Fyziológia sekrécie žalúdočnej kyseliny. N Engl J Med 1998; 319: 1707.