INKRETÍNY: TYPY A ICH ŠTRUKTÚRA, FUNKCIE, MECHANIZMUS ÚČINKU - BIOLÓGIE

Tieto Inkretíny sú gastrointestinálne hormóny, ktoré stimulujú sekréciu fyziologických koncentrácií inzulínu. Tento termín sa v súčasnosti používa na označenie dvoch rôznych črevných hormónov, ktoré majú rôzne technické názvy: GIP alebo „inzulínotropný polypeptid závislý od glukózy" a GLP-1 alebo „glukagónu podobný peptid 1".

„Inkretín“ je slovo a koncept, ktorý v roku 1932 vytvoril belgický fyziológ Jean La Barre a ktorý ho predstavil s cieľom definovať črevné hormonálne faktory, ktoré dopĺňajú účinky sekretínu na endokrinnú sekréciu pankreasu.

Schéma mechanizmu účinku niektorých inkretínov a ich inhibítorov (Zdroj: Klinické prípady, Ilmari Karonen prostredníctvom Wikimedia Commons)

Inými slovami, La Barre použil termín inkretín na označenie akéhokoľvek črevného hormónu, ktorý bol za fyziologických podmienok schopný stimulovať alebo prispievať k sekrécii pankreatických hormónov, ako je inzulín, glukagón, pankreatický polypeptid (PP) a somatostatín. slinivky brušnej.

V súčasnosti sa však termín „inkretín“ používa iba na označenie tých hormónov, ktoré sú schopné stimulovať glukózou závislú syntézu pankreatického inzulínu, konkrétne dva peptidy známe ako GIP a GLP-1. Avšak príchod novej technológie a hlbšie endokrinologické štúdie mohli odhaliť mnoho ďalších peptidov s podobnými aktivitami.

Druhy inkretínov a ich štruktúra

Tradične boli u ľudí definované iba dva inkretíny: na glukóze závislý inzulínotropný polypeptid (GIP) a glukagónu podobný peptid 1 (GLP-1); tieto dva hormóny pôsobia aditívne pri stimulácii sekrécie inzulínu.

Prvým z nich, ktorý sa izoloval, bol inzulínotropný polypeptid závislý od glukózy (GIP, inzulínotropný polypeptid závislý od glukózy). Je to peptidový hormón s asi 42 aminokyselinami a patrí do skupiny peptidov s glukagónom sekretínovým.

Štruktúra inkretínového GIP (Zdroj: Používateľ: Ayacop cez Wikimedia Commons)

Druhým objaveným inkretínom bol glukagónu podobný peptid 1 (GLP-1, od anglického glukagónu podobného peptidu-1), ktorý je vedľajším produktom génu, ktorý kóduje hormón „proglukagón“; časť C-terminálneho konca proteínu, presnejšie.

Vlastnosti

Spočiatku boli inkretíny definované ako faktory odvodené z črevného traktu, ktoré majú schopnosť znižovať hladinu glukózy v plazme stimuláciou sekrécie pankreatických hormónov, ako je inzulín a glukagón.

Táto koncepcia sa udržiavala s príchodom rádioimunoanalýz, kde sa potvrdila trvalá komunikácia medzi črevom a endokrinným pankreasom.

Ukázalo sa, že perorálne podávanie glukózy je spojené s významným zvýšením hladín inzulínu v plazme, najmä v porovnaní s výsledkami získanými pri intravenóznom podaní glukózy.

Stimuly pre sekréciu a pôsobenie hormónu pankreasu Inzulín (Zdroj: Daniel Walsh a Alan Sved prostredníctvom Wikimedia Commons)

Predpokladá sa, že inkretíny sú zodpovedné za sekréciu takmer 70% plazmatického inzulínu po perorálnom podaní glukózy, pretože sú to hormóny vylučované v reakcii na príjem živín, čo zvyšuje sekréciu glukózy-inzulínu. závislý.

V súčasnosti sa vynakladá veľké úsilie, pokiaľ ide o orálne alebo intravenózne podávanie inkretínov pacientom s chorobami, ako je diabetes mellitus 2. typu alebo orálna intolerancia glukózy. Dôvodom je, že štúdie ukázali, aj keď predbežne, že tieto látky uľahčujú rýchly pokles glykemických hladín po príjme potravy.

Mechanizmus akcie

GIP: Inzulínový polypeptid závislý od glukózy

Tento inkretín je produkovaný K bunkami tenkého čreva (konkrétne v dvanástniku a jehounum) v reakcii na požitie tuku alebo glukózy a je zodpovedný za zvýšenie sekrécie inzulínu stimulovaného glukózou.

Expresia génu kódujúceho tento hormonálny faktor sa preukázala u ľudí a hlodavcov v žalúdku aj v čreve. Štúdie s týmto hormónom naznačujú, že je odvodený od prekurzora proGIP so 153 aminokyselinami, ktorý má na svojich N- a C-koncoch dva signálne peptidy, ktoré sa štiepia, čím sa získa aktívny peptid so 42 zvyškami.

Po syntéze a enzymatickom spracovaní je polčas GIP menej ako 7 minút. Tento peptid je rozpoznávaný špecifickým receptorom, GIPR, ktorý sa nachádza v plazmatickej membráne buniek pankreasu, v žalúdku, v tenkom čreve, v tukovom tkanive, v nadobličkách, v hypofýze, v srdce, pľúca a iné dôležité orgány.

Keď sa GIP viaže na svoje receptory na beta bunkách pankreasu, spôsobuje zvýšenie produkcie cAMP, tiež inhibíciu ATP-dependentných draslíkových kanálov, zvýšenie intracelulárneho vápnika a nakoniec exocytózu inzulínové granule na skladovanie.

Okrem toho môže tento peptid stimulovať génovú transkripciu a biosyntézu inzulínu, ako aj ďalšie zložky beta buniek pankreasu, aby "sčítali" glukózu. Aj keď GIP funguje hlavne ako inkretínový hormón, má aj iné funkcie v iných tkanivách, ako je napríklad centrálny nervový systém, kosti.

GLP-1: glukagónu podobný peptid 1

Tento peptid je produkovaný z génu, ktorý kóduje „proglukagón“, takže je to peptid, ktorý zdieľa takmer 50% identitu so sekvenciou glukagónu, a preto sa nazýva „peptid podobný glukagónu“.

GLP-1, posttranslačný proteolytický produkt, je tkanivovo špecifický a je produkovaný L bunkami čreva v reakcii na príjem potravy. Rovnako ako GIP, aj tento inkretín má schopnosť zvyšovať glukózu stimulovanú sekréciu inzulínu.

Génová expresia a spracovanie

Tento peptid je kódovaný v jednom z exónov génu proglukagónu, ktorý je exprimovaný v alfa bunkách pankreasu, v L bunkách čreva (v distálnom ileu) a v neurónoch mozgového kmeňa a hypotalamu.

V pankrease je expresia tohto génu stimulovaná pôstom a hypoglykémiou (nízke koncentrácie glukózy v krvi) a je inhibovaná inzulínom. V črevných bunkách je expresia génu proglukagónu aktivovaná zvýšením hladín cAMP a príjmom potravy.

Produkt, ktorý je výsledkom expresie tohto génu, sa posttranslačne spracováva v enteroendokrinných L bunkách (v tenkom čreve), čo vedie nielen k uvoľneniu glukagónu podobného peptidu 1, ale aj k iným, trochu neznámym faktorom, ako je glicentín, oxyintomodulín. , glukagónu podobný peptid 2, atď.

Výroba a činnosť

Požitie potravín, najmä potravín bohatých na tuky a uhľohydráty, stimuluje sekréciu peptidu GLP-1 z intestinálnych enteroendokrinných L buniek (môže dôjsť aj k nervovej stimulácii alebo stimulácii mnohých ďalších faktorov).

Niektoré funkcie peptidu GLP-1 okrem jeho pôsobenia ako inkretínového hormónu (Zdroj: BQUB13-Cbadia prostredníctvom Wikimedia Commons)

U ľudí a hlodavcov sa tento peptid uvoľňuje do krvného obehu v dvoch fázach: 10 až 15 minút po požití a 30 až 60 minút neskôr. Aktívny život tohto hormónu v krvi je kratší ako 2 minúty, pretože je rýchlo proteolyticky inaktivovaný enzýmom dipeptidylpeptidáza-4 (DPP-4).

GLP-1 sa viaže na špecifický membránový receptor (GLP-1R) na rôznych bunkách v tele, vrátane niektorých endokrinných buniek pankreasu, kde stimuluje sekréciu inzulínu závislú od glukózy.

Ako?

Väzba GLP-1 k jeho receptoru na beta bunkách pankreasu aktivuje produkciu cAMP sprostredkovanú adenylátcyklázou v týchto bunkách. Existuje priama inhibícia draslíkových kanálov závislých od ATP, ktorá depolarizuje bunkovú membránu.

Následne sa zvyšujú hladiny intracelulárneho vápnika, čo je výsledkom prítoku extracelulárneho vápnika závislého od GLP-1 cez vápnikové kanály závislé od napätia, aktiváciu neselektívnych katiónových kanálov a mobilizáciu rezerv vápnika. intracelulárnu.

Zvyšuje tiež mitochondriálnu syntézu ATP, čo podporuje depolarizáciu. Neskôr sa draslíkové kanály riadené napätím zatvoria, čím sa zabráni repolarizácii beta buniek a nakoniec dôjde k exocytóze granulí na skladovanie inzulínu.

V gastrointestinálnom systéme má väzba GLP-1 na jeho receptory inhibičný účinok na sekréciu žalúdočnej kyseliny a vyprázdňovanie žalúdka, čo zoslabuje zvýšenie hladiny glukózy v krvi spojené s príjmom potravy.

Referencie

Baggio, LL a Drucker, DJ (2007). Biológia inkretínov: GLP-1 a GIP. Gastroenterology, 132 (6), 2131-2157.
Deacon, CF, & Ahrén, B. (2011). Fyziológia inkretínov v zdraví a chorobách. Prehľad diabetických štúdií: RDS, 8 (3), 293.
Grossman, S. (2009). Diferenciácia inkretínových terapií na základe štruktúrnej aktivity a metabolizmu: Zamerajte sa na liraglutid. Farmakoterapia: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 29 (12P2), 25S-32S.
Kim, W. a Egan, JM (2008). Úloha inkretínov v homeostáze glukózy a liečbe cukrovky. Pharmacological Reviews, 60 (4), 470-512.
Nauck, MA, a Meier, JJ (2018). Inkretínové hormóny: ich úloha v zdraví a chorobách. Diabetes, obezita a metabolizmus, 20, 5-21.
Rehfeld, JF (2018). Pôvod a pochopenie pojmu inkretín. Hranice v endokrinológii, 9.
Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Inkretíny, sekrécia inzulínu a diabetes mellitus 2. typu. Diabetologia, 47 (3), 357-366

INKRETÍNY: TYPY A ICH ŠTRUKTÚRA, FUNKCIE, MECHANIZMUS ÚČINKU - BIOLÓGIE - 2026