STEROIDNÉ HORMÓNY: ŠTRUKTÚRA, SYNTÉZA, MECHANIZMUS ÚČINKU - BIOLÓGIE - 2026

Tieto steroidné hormóny sú látky produkované žliaz s vnútornou sekréciou, a sú vypúšťané priamo do obehového prúdu, ktorý vedie k tomu, tkanív, kde uplatňujú svoje fyziologické účinky. Jeho rodové meno je odvodené od skutočnosti, že má steroidné jadro vo svojej základnej štruktúre.

Cholesterol je prekurzorová látka, z ktorej sa syntetizujú všetky steroidné hormóny, ktoré sú zoskupené do progestagénov (napríklad progesterón), estrogénov (estrón), androgénov (testosterón), glukokortikoidov (kortizolu), mineralokortikoidy (aldosterón) a vitamín D.

Porovnanie štruktúry steroidného hormónu (kortizolu) s molekulou rovnakej chemickej povahy (vitamín D3) (Zdroj: Pôvodným nahrávačom bol Palladius na anglickej Wikipédii. Via Wikimedia Commons)

Aj keď rôzne steroidné hormóny medzi sebou majú molekulárne rozdiely, ktoré im dávajú rôzne funkčné vlastnosti, dá sa povedať, že majú základnú štruktúru, ktorá je pre nich spoločná a že je zastúpená cyklopentán-hydrofenoantrénom so 17 atómami uhlíka.

Štruktúra steroidov

Steroidy sú organické zlúčeniny veľmi rôznorodej povahy, ktoré majú spoločné to, čo by sa mohlo považovať za rodičovské jadro pozostávajúce z fúzie troch kruhov so šiestimi atómami uhlíka (cyklohexány) a jedného z piatich atómov uhlíka (cyklopentán).

Táto štruktúra je známa aj ako „cyklopentáneperhydrofenantrén“. Pretože kruhy sú vzájomne spojené, celkový počet atómov uhlíka, ktoré ju tvoria, je 17; avšak väčšina prírodných steroidov má na uhlíkoch 13 a 10 metylové skupiny, ktoré predstavujú atómy uhlíka 18 a 19.

Schéma štvortruhovej polycyklickej štruktúry cyklopentáneperhydrofenantrénu (zdroj: NEUROtiker prostredníctvom Wikimedia Commons)

Mnoho prírodných steroidných zlúčenín má tiež jednu alebo viac skupín s alkoholovou funkciou v kruhovej štruktúre, a preto sa nazývajú steroly. Medzi nimi je cholesterol, ktorý má alkoholovú funkciu na uhlíku 3 a bočný uhľovodíkový reťazec s 8 atómami uhlíka viazaný na uhlík 17; atómy, ktoré sú číslované od 20 do 27.

Štruktúra steroidu. Obrázok upravený z MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Okrem týchto 17 atómov uhlíka môžu mať steroidné hormóny vo svojej štruktúre 1, 2 alebo 4 ďalšie atómy, pre ktoré sú známe tri typy steroidov, a to: C21, C19 a C18.

C21

C21, podobne ako progesterón a adrenálne kortikosteroidy (glukokortikoidy a mineralokortikoidy), pochádzajú z „pregnane“. Má 21 atómov uhlíka, pretože k 17 bázickému kruhu sa pridajú dve metylové skupiny uhlíkov 13 a 10 a dva atómy uhlíka v postrannom reťazci viazané na C17, ktoré pôvodne obsahovali v cholesterole 8 uhlíkov ,

C19

C19 zodpovedajú pohlavným hormónom s androgénnou aktivitou a sú odvodené od „androstanu“ (19 atómov uhlíka), čo je štruktúra, ktorá zostane, keď tehotná stratí dva uhlíky vedľajšieho reťazca C17, ktorý je nahradený hydroxylovou skupinou alebo ketónová skupina.

C18

C18 steroidy sú ženské hormóny alebo estrogény, ktoré sú syntetizované hlavne v ženských pohlavných žľazách a ktorých vynikajúcou vlastnosťou je, pokiaľ ide o ďalšie dva typy steroidov, neprítomnosť metylu prítomného v posledne menovaných viazaných na uhlík v polohe 10.

Počas syntézy z cholesterolu vznikajú enzymatické modifikácie, ktoré menia počet uhlíkov a podporujú dehydrogenáciu a hydroxyláciu špecifických uhlíkov štruktúry.

syntéza

Bunky, ktoré produkujú steroidné hormóny, sa nachádzajú predovšetkým v kôre nadobličiek, kde sa produkujú glukokortikoidy, ako je kortizol, mineralokortikoidy, ako je aldosterón, a mužské pohlavné hormóny, ako je dehydroepiandrosterón a androstenedión.

Mužské pohlavné pohlavné žľazy sú zodpovedné za produkciu androgénov, vrátane už spomínaných hormónov a testosterónu, zatiaľ čo ovariálne folikuly, ktoré dosahujú dozrievanie, produkujú progesterón a estrogény.

Syntéza všetkých steroidných hormónov začína z cholesterolu. Táto molekula môže byť syntetizovaná bunkami, ktoré produkujú steroidné hormóny, ale z väčšej časti je získaná týmito bunkami z lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) prítomných v cirkulujúcej plazme.

Syntéza hormónov nadobličiek (Zdroj: Endokrinný lekár prostredníctvom Wikimedia Commons)

- Syntéza na úrovni kôry nadobličiek

V kôre nadobličiek sa rozlišujú tri vrstvy, ktoré sú zvonku známe ako glomerulárna, fascikulárna a retikulárna zóna.

V glomeruloch sa mineralokortikoidy (aldosterón) syntetizujú hlavne vo fascikulárnych glukokortikoidoch, ako je kortikosterón a kortizol, a v retikulárnych androgénoch, ako je dehydroepiandrosterón a androstenedión.

Syntéza glukokortikoidov

Prvý krok v syntéze sa vyskytuje v mitochondriách a spočíva v pôsobení enzýmu nazývaného cholesterol desmolasa, ktorý patrí do superrodiny cytochrómu P450 a tiež známy ako „P450scc“ alebo „CYP11A1“, ktorý podporuje elimináciu 6 z atómy uhlíka bočného reťazca viazané na C17.

Pôsobením desmolasy sa cholesterol (27 atómov uhlíka) premieňa na pregnenolón, čo je zlúčenina s 21 atómami uhlíka a predstavuje prvý zo steroidov typu C21.

Gravenolon sa presúva do hladkého endoplazmatického retikula, kde pôsobením enzýmu 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy podlieha dehydrogenácii na hydroxylovej alkoholovej skupine uhlíka 3 a stáva sa progesterónom.

Pôsobením 21p-hydroxylázy, tiež nazývanej „P450C21“ alebo „CYP21A2“, je progesterón hydroxylovaný na uhlíku 21 a transformuje sa na 11-deoxykortikosterón, ktorý sa vracia do mitochondrií a na ktorý sa enzým 11ß-hydroxyláza („ P450C11 "alebo" CYP11B1 ") konvertuje na kortikosterón.

Ďalšia línia syntézy vo fascikulárnej zóne, ktorá nekončí kortikostónom, ale kortizolom, nastáva, keď je pregnenolón alebo progesterón hydroxylovaný v polohe 17 17a-hydroxylázou („P450C17“ alebo „CYP17“) a konvertovaný na 17-hydroxypregnolon alebo 17-hydroxyprogesteron.

Rovnaký už uvedený enzým, 3p-hydroxysteroid dehydrogenáza, ktorá premieňa pregnenolón na progesterón, tiež prevádza 17-hydroxypregnolon na 17-hydroxyprogesterón.

Posledne menovaný je postupne prenášaný poslednými dvoma enzýmami dráhy, ktorá produkuje kortikosterón (21p-hydroxyláza a 11p-hydroxyláza) na deoxykortizol a kortizol.

Glukokortikoidové účinky

Hlavnými glukokortikoidmi produkovanými v zonálnej kôre kôry nadobličiek sú kortikosterón a kortizol. Obe látky, ale najmä kortizol, vykazujú široké spektrum účinkov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus, krv, obranu a hojenie rán, mineralizáciu kostí, tráviaci trakt, obehový systém a pľúca.

Pokiaľ ide o metabolizmus, kortizol stimuluje lipolýzu a uvoľňovanie mastných kyselín, ktoré sa môžu použiť v pečeni na tvorbu ketónových teliesok a proteínov s nízkou hustotou (LDL); znižuje absorpciu glukózy a lipogenézu v tukovom tkanive a absorpciu a využitie glukózy vo svaloch.

Podporuje tiež katabolizmus proteínov v periférii: v spojivovom tkanive, svaloch a kostnej matrici, čím uvoľňuje aminokyseliny, ktoré sa môžu použiť v pečeni na syntézu plazmatických proteínov a na glukoneogenézu. Ďalej stimuluje absorpciu glukózy v čreve zvýšením produkcie transportérov SGLT1.

Zrýchlená absorpcia glukózy v čreve, zvýšená produkcia pečene a znížené využitie tohto uhľohydrátu vo svalovom a tukovom tkanive zvýhodňujú zvýšenie hladín glukózy v plazme.

Pokiaľ ide o krv, kortizol uprednostňuje proces zrážania, stimuluje tvorbu neutrofilných granulocytov a inhibuje tvorbu eozinofilov, bazofilov, monocytov a T lymfocytov a tiež inhibuje uvoľňovanie zápalových mediátorov, ako sú prostaglandíny, interleukíny, lymfokíny, histamín. a serotonín.

Vo všeobecnosti sa dá povedať, že glukokortikoidy interferujú s imunitnou odpoveďou, a preto sa môžu terapeuticky používať v prípadoch, keď je táto reakcia prehnaná alebo nevhodná, ako napríklad v prípade autoimunitných chorôb alebo pri transplantáciách orgánov na zníženie odmietnutie.

- Syntéza androgénu

Syntéza androgénov na úrovni kôry nadobličiek sa vyskytuje hlavne na úrovni retikulárnej zóny a od 17-hydroxypregnolonu a 17-hydroxyprogesterónu.

Rovnaký 17a-hydroxylázový enzým, ktorý produkuje práve uvedené dve látky, má tiež 17,20 lyázovú aktivitu, ktorá odstraňuje dva atómy uhlíka v bočnom reťazci C17 a nahrádza ich ketoskupinou (= 0).

Táto posledná akcia znižuje počet uhlíkov o dva a produkuje steroidy typu C19. Ak je účinok na 17-hydroxypregnenolón, výsledkom je dehydroepiandrosterón; Ak je naopak dotknutou látkou hydroxyprogesterón, potom bude týmto produktom androstendión.

Obidve zlúčeniny sú súčasťou takzvaných 17-ketosteroidov, pretože majú na uhlíku 17 ketónovú skupinu.

3p-hydroxysteroid dehydrogenáza tiež premieňa dehydroepiandrosterón na androstenedión, ale najbežnejšie je to, že prvý je konvertovaný na dehydroepiandrosterón sulfát sulfokinázou, ktorá je prítomná takmer výlučne v retikulárnej zóne.

Syntéza mineralokortikoidov (Aldosterón)

Zona glomerularis nemá enzým 17a-hydroxylázy a nemôže syntetizovať 17-hydroxysteroidové prekurzory kortizolu a pohlavných hormónov. Nemá tiež 11ß-hydroxylázu, ale má enzým nazývaný aldosterónsyntetáza, ktorý môže postupne produkovať kortikosterón, 18-hydroxykortikosterón a mineralokortikoidný aldosterón.

Pôsobenie mineralokortikoidov

Najdôležitejším mineralokortikoidom je aldosterón syntetizovaný v zona glomerularis kôry nadobličiek, ale glukokortikoidy tiež vykazujú mineralokortikoidnú aktivitu.

Mineralokortikoidná aktivita aldosterónu sa vyvíja na úrovni tubulárneho epitelu distálneho nefrónu, kde podporuje reabsorpciu sodíka (Na +) a sekréciu draslíka (K +), čím prispieva k zachovaniu hladín týchto iónov v telesné tekutiny.

- Syntéza mužských pohlavných steroidov v semenníkoch

Syntéza semenných androgénov nastáva na úrovni Leydigových buniek. Testosterón je hlavný androgénny hormón produkovaný v semenníkoch. Jeho syntéza zahŕňa počiatočnú produkciu androstendiónu, ako už bolo opísané pre syntézu androgénov na úrovni kôry nadobličiek.

Androsténdión sa premieňa na testosterón pôsobením enzýmu 17p-hydroxysteroid dehydrogenázy, ktorý nahrádza ketónovú skupinu na uhlíku 17 hydroxylovou skupinou (OH).

V niektorých tkanivách, ktoré slúžia ako cieľ pre testosterón, je redukovaný 5a-reduktázou na dihydrotestosterón s väčšou androgénnou silou.

- Syntéza ženských pohlavných steroidov vo vaječníkoch

Táto syntéza sa vyskytuje cyklicky sprevádzajúc zmeny, ktoré sa vyskytujú počas ženského sexuálneho cyklu. Vo folikule dochádza k syntéze, ktorá dozrieva počas každého cyklu, aby sa uvoľnilo vajíčko a potom sa vytvorilo príslušné luteum.

Estrogény sa syntetizujú v granulárnych bunkách zrelého folikulu. Zrelý folikul obsahuje vo svojej teca bunky, ktoré produkujú androgény, ako je androstenedión a testosterón.

Tieto hormóny difundujú do susedných buniek granulózy, ktoré obsahujú aromatázový enzým, ktorý ich premieňa na estrón (El) a 17p-estradiol (E2). Z obidvoch sa syntetizuje estriol.

Akcie sexuálnych steroidov

Hlavnou funkciou androgénov a estrogénov je vývoj sexuálnych charakteristík mužov a žien. Androgény majú anabolické účinky podporovaním syntézy štruktúrnych proteínov, zatiaľ čo estrogény uprednostňujú proces osifikácie.

Estrogény a progesterón uvoľňované počas ženského sexuálneho cyklu sú určené na prípravu ženského tela na prípadné tehotenstvo v dôsledku oplodnenia zrelého vajíčka uvoľneného počas ovulácie.

Mechanizmus akcie

Ak potrebujete obnoviť pamäť o mechanizme pôsobenia hormónov, odporúča sa pred ďalším čítaním sledovať nasledujúce video.

Mechanizmus pôsobenia steroidných hormónov je u všetkých podobný. V prípade lipofilných zlúčenín sa rozpúšťajú bez problémov v lipidovej membráne a prenikajú do cytoplazmy svojich cieľových buniek, ktoré majú špecifické cytoplazmatické receptory pre hormón, na ktorý musia reagovať.

Akonáhle sa vytvorí komplex hormón-receptor, prechádza jadrovou membránou a viaže sa v genóme, spôsobom transkripčného faktora, s prvkom hormonálnej odozvy (HRE) alebo primárnym génom odozvy, ktorý zase namiesto toho môže regulovať ďalšie takzvané gény sekundárnej odpovede.

Konečným výsledkom je podpora transkripcie a syntéza messengerových RNA, ktoré sú translatované do ribozómov drsného endoplazmatického retikula, ktoré nakoniec syntetizuje proteíny indukované hormónom.

Aldosterón ako príklad

Molekula Aldosterónu

Pôsobenie aldosterónu sa prejavuje hlavne na úrovni konečnej časti distálnej trubice a v zberných kanáloch, kde hormón podporuje reabsorpciu Na + a sekréciu K +.

V luminálnej membráne hlavných tubulárnych buniek v tejto oblasti sú epitelové Na + kanály a K + kanály typu „ROMK“ (Renal Outer Medullary draslíkový kanál).

Bazolaterálna membrána má Na + / K + ATPázové pumpy, ktoré nepretržite čerpajú Na + z bunky do bazolaterálneho intersticiálneho priestoru a zavádzajú K + do bunky. Táto aktivita udržuje veľmi nízku intracelulárnu koncentráciu Na + a podporuje vytvorenie koncentračného gradientu pre tento ión medzi lúmenom tubulu a bunkou.

Tento gradient umožňuje, aby sa Na + pohyboval smerom k bunke cez epiteliálny kanál, a keďže Na + prechádza sám, pre každý ión, ktorý sa pohybuje, zostáva nekompenzovaný negatívny náboj, ktorý spôsobuje, že lúmen tubulu je negatívny vzhľadom na intersticium. To znamená, že s negatívnym svetlom sa vytvára rozdiel v transepiteliálnom potenciáli.

Táto negativita svetla uprednostňuje výstup K +, ktorý sa pohyboval svojou vyššou koncentráciou v bunke, a negativita svetla sa vylučuje smerom k lúmenu tubulu, aby sa konečne vylúčila. Je to reabsorpcia Na + a sekrécia K +, ktorá je regulovaná pôsobením aldosterónu.

Aldosterón prítomný v krvi a uvoľňovaný zona glomerularis ako reakcia na pôsobenie angiotenzínu II alebo na hyperkalémiu, preniká do hlavných buniek a viaže sa svojím intracytoplazmatickým receptorom.

Tento komplex sa dostáva do jadra a podporuje transkripciu génov, ktorých expresia skončí zvýšením syntézy a aktivity Na + / K + púmp, epitelových Na + kanálov a ROMK K + kanálov, ako aj ďalších proteínov. Odpoveď, ktorá bude mať globálny účinok, zadržiavanie Na + v tele a zvýšenie vylučovania K + močom.

Referencie

1. Ganong WF: Adrenálna medulla a kôra nadobličiek, 25. vydanie. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Adrenocortical Hormones, v učebnici lekárskej fyziológie, 13. vydanie, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, v Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. vydanie, RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Voigt K: Endokrines System, In: Physiologie, 6. vydanie; R. Klinke a kol. (Eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H a Strang KT: Reprodukčná fyziológia žien, Vanderova fyziológia človeka: Mechanizmy funkcie tela, 13. vydanie; EP Widmaier a kol. (Eds). New York, McGraw-Hill, 2014.