HEPARAN SULFÁT: FUNKCIE, SYNTÉZA, VZŤAH K CHOROBÁM - BIOLÓGIE - 2026

Heparansulfát je extracelulárnej matrix proteoglykanu. Okrem toho existuje na bunkovom povrchu rôznych buniek, vrátane kožných fibroblastov a steny aorty. Heparan sulfát je možné nájsť vo voľnej forme alebo vytvorením rôznych proteánových glykánov sulfátu heparanu (HSPG).

Medzi známe HSPG patria tie, ktoré sú súčasťou bunkových membrán (syndekány), tie, ktoré sú ukotvené na bunkovej membráne (glypikány), a tie, ktoré tvoria extracelulárnu matricu (perlecan, agrín a kolagén XVIII).

Chemická štruktúra heparan sulfátu: Zdroj: Roland Mattern

Heparan sulfát, podobne ako heparín, je súčasťou rodiny glykozaminoglykánov. V skutočnosti sú štrukturálne veľmi podobné, ale malé rozdiely spôsobujú, že majú rôzne funkcie.

Skladá sa z početných jednotiek kyseliny D-glukurónovej s podjednotkami N-acetylglukozamínu opakovane a striedavo. Obsahuje tiež zvyšky D-glukozamínu, ktoré môžu byť sulfátované alebo acetylované.

Heparan sulfát sa dokáže veľmi špecificky viazať na určité proteíny, ktoré sa v anglickom jazyku nazývajú HSBP (angl. Heparan Sulfate-Vinding Proteins).

HSBP sú heterogénna skupina proteínov, z ktorých každý súvisí okrem iného s rôznymi fyziologickými procesmi, ako sú: imunitný systém, štrukturálne proteíny extracelulárnej matrice, bunková väzba, morfogenéza, metabolizmus lipidov alebo bunková oprava.

V tomto zmysle možno uviesť niektoré zo štruktúr, ktoré sa viažu na heparan sulfát: cytokíny, chemokíny, koagulačné faktory, rastové faktory, komplementové proteíny, kolagénové vlákna, vitronektín, fibronektín, transmembránové receptory (TLR4) alebo proteíny. adhézia buniek, okrem iného.

Vlastnosti

Heparan sulfát v extracelulárnej matrici je schopný interakcie s rôznymi molekulami, ako sú proteíny samotnej matrice a rastové faktory.

Heparan sulfát je považovaný za fungujúci ako 1) voľný 2) alebo sa pripája k HSBP v extracelulárnej matrici alebo na povrchu bunkových membrán, v závislosti od okolností a potrieb.

Ak koná slobodne, fragmentuje sa v rozpustnej forme. Heparan sulfát je užitočný pri zápaloch alebo pri poškodení tkanív, takže prispieva k oprave tkaniva za fyziologických podmienok.

Na úrovni dendritických buniek je schopný viazať a aktivovať receptory TLR4. Toto spúšťa dozrievanie dendritickej bunky a vykonávanie jej funkcií ako bunky prezentujúcej antigén.

Srdcové fibroblasty tiež disponujú týmito receptormi a na tejto úrovni ich aktivácia podporuje zvýšenie interleukínu -1ß (IL1-ß) a expresiu receptorov ICAM-1 a VCAM-1. To ukazuje, že sa aktívne podieľa na oprave srdcového tkaniva.

Na druhej strane heparan sulfát chráni integritu vaskulárneho endotelu. Medzi najvýznamnejšie účinky na tejto úrovni patria: reguluje množstvo lipidov v endoteli, ukladá rastové faktory a podieľa sa na väzbe enzýmu superoxiddismutázy na endotel (antioxidačný účinok).

Všetky tieto funkcie bránia extravazácii proteínu do extravaskulárneho priestoru.

syntéza

Heparan sulfát je syntetizovaný väčšinou buniek, najmä fibroblastov.

Predpokladá sa však, že endotelové bunky vaskulárnej steny hrajú zásadnú úlohu v regulácii koagulácie a trombotických procesov.

Bolo vidieť, že mnohé z jeho účinkov súvisia s inhibíciou agregácie krvných doštičiek a aktivácie a rozpúšťania zrazeniny aktiváciou plazminogénu.

Preto sa predpokladá, že tieto bunky syntetizujú najmenej 5 typov heparan sulfátu a niektoré z nich sa viažu na určité faktory zrážania. Medzi enzýmy zapojené do syntézy heparan sulfátu patria glykozyltransferázy, sulfotransferázy a epimeráza.

Heparan sulfát a rakovina

Proteoglykány heparan sulfátu a heparan sulfátu (HSPG) sú zapojené do rôznych mechanizmov, ktoré podporujú niektoré onkogénne patológie.

Okrem toho sa zistilo, že okrem iného dochádza k nadmernej expresii HSPG v bunkách rakoviny prsníka, pankreasu alebo hrubého čreva.

Medzi faktory, ktorých sa to týka, patria poruchy biosyntézy heparan sulfátu a HSGP, štrukturálne zmeny obidvoch molekúl, zásah do regulácie apoptózy, stimulácia úniku imunitného systému, zvýšená syntéza heparanáz.

Poruchy biosyntézy a štrukturálne zmeny

Predpokladá sa, že porucha v biosyntéze heparan sulfátu alebo štrukturálne zmeny v HSPG môžu ovplyvniť vývoj a progresiu určitých typov novotvarov a solídnych nádorov.

Jedným z mechanizmov onkogénnej indukcie je nadmerná stimulácia receptorov fibroblastového rastového faktora modifikovaným HSPG; čím sa zvyšuje mitotická kapacita a syntéza DNA rakovinových buniek (nádorová angiogenéza).

Rovnako pôsobí na stimuláciu receptorov rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek s podobnými dôsledkami.

Regulácia apoptózy

Zistilo sa tiež, že heparansulfát a HSPG zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri regulácii bunkovej apoptózy, ako aj starnutia buniek.

Únik imunitného systému

Ďalším zahrnutým mechanizmom je schopnosť potlačiť bunkovú reakciu, pričom uprednostňuje progresiu nádoru v dôsledku úniku imunitného systému.

Ďalej, proteoglykány heparan sulfátu môžu slúžiť ako biomarkery prítomnosti rakoviny a zase môžu byť použité ako cieľ pre imunoterapiu špecifickými protilátkami alebo inými liekmi.

Ovplyvňujú tiež vrodenú imunitu, pretože je známe, že NK bunky sa aktivujú proti rakovinovým bunkám, keď sa viažu na HSGP, prostredníctvom rozpoznania ligandu prírodným cytotoxickým receptorom (NCR).

Rakovinové bunky však podporujú zvýšenie enzýmov heparanázy, čo vedie k zníženej interakcii receptorov NK zabíjačských buniek s HSGP (NCR-HSPG).

Zvýšená diferenciácia buniek

Konečne štruktúry heparan sulfátu a modifikovaného HSPG súvisia so stavom bunkovej diferenciácie. Je známe, že bunky, ktoré nadmerne exprimujú modifikované molekuly heparan sulfátu, znižujú schopnosť diferenciácie a zvyšujú schopnosť proliferácie.

Degradácia heparan sulfátu

Zvýšená syntéza určitých enzýmov, ako sú heparanázy, metaloproteinázy, ako aj pôsobenie reaktívnych druhov kyslíka a leukocytov, pôsobí degradáciou heparan sulfátu aj HSPG.

Zvýšená hladina pečene ničí integritu endotelu a zvyšuje pravdepodobnosť metastázovania rakoviny.

Vírusový receptor

Predpokladá sa, že heparan sulfát peptidoglykán sa môže podieľať na väzbe vírusu HPV na bunkový povrch. Stále však o ňom existuje veľa sporov.

V prípade herpesvírusu je obraz oveľa jasnejší. Herpesvírus má povrchové proteíny nazývané VP7 a VP8, ktoré sa viažu na zvyšky heparan sulfátu na povrchu bunky. Následne dôjde k fúzii.

Na druhej strane pri infekcii horúčkou dengue je väzba vírusu na bunku podporovaná negatívnymi nábojmi, ktoré má heparan sulfát a ktoré priťahujú vírus.

Používa sa ako koreceptor, ktorý uľahčuje prístup vírusu k bunkovému povrchu a neskôr sa viaže na receptor, ktorý umožňuje vírusu vstúpiť do bunky (endocytóza).

Podobný mechanizmus sa vyskytuje v prípade respiračného syncytiálneho vírusu, pretože povrchový proteín G vírusu sa viaže na heparan sulfát a potom sa viaže na chemokínový receptor (CX3CR1). Takto vírus dokáže vstúpiť do hostiteľskej bunky.

Heparan sulfát a jeho vzťah k Alzheimerovej a Parkinsonovej chorobe

V štúdii týchto chorôb vedci zistili, že dochádza k intracelulárnej degradácii alebo zmene fibríl Tau proteínu, keď sa viažu na heparan sulfát peptidoglykány.

Zdá sa, že mechanizmus je podobný degradácii spôsobenej priónmi. To spôsobuje okrem iného neurodegeneratívne poruchy nazývané tauopatie a synukleopatie, ako sú napríklad Alzheimerova choroba, Pickova choroba, Parkinsonova alebo Huntingtonova choroba.

Referencie

1. Heparan sulfát. Wikipedia, slobodná encyklopédia. 8. apríla 2019, 14:35 UTC. 5. augusta 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan Sulfate a Heparan Sulfate Proteoglycans iniciácia a progresia rakoviny. Predný endokrinol (Lausanne). 2018; 9: 483. K dispozícii od: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparan sulfates: štrukturálne štúdie a chemické modifikácie. 1992. Diplomová práca prezentovaná na získanie doktorátu chemických vied na University of Buenos Aires. K dispozícii na: digitálna knižnica.
4. García F. Základy imunobiológie. 1997. Prvé vydanie. Národná autonómna univerzita v Mexiku. K dispozícii na adrese: books.google.co.ve
5. "Tauopatie". Wikipedia, slobodná encyklopédia. 7. november 2018, 09:37 UTC. 9. augusta 2019, 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, vírus Castellanos J. Dengue: štruktúra a vírusový cyklus. Infect. 2011; 15 (1): 33-43. K dispozícii na: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Je patogenéza ľudského respiračného syncytiálneho vírusu rizikovým faktorom pre vývoj detskej astmy? Časopis Lekárskej fakulty UNAM. 2018; 61 (3): 17 - 30. K dispozícii na: medigraphic.com