RENIN: ŠTRUKTÚRA, PRODUKCIA, SEKRÉCIA, FUNKCIE - BIOLÓGIE - 2025

Renín , tiež známy ako angiotensinogenasa, je aspartyl proteázy, ktorý má významné dôsledky v elektrolytu homeostázy a reguláciu krvného tlaku u cicavcov.

Tento proteín sa vylučuje z obličiek do krvného riečišťa a je zodpovedný za zvýšenie krvného tlaku u pokusných zvierat, keď sa injikujú obličkové extrakty.

Reprezentatívna schéma systému renín-angiotenzín v ľudskom tele (zdroj: Mikael Häggström prostredníctvom Wikimedia Commons)

Pretože je to látka produkovaná tkanivom a vylučovaná do obehu s cieľom ďaleko od miesta jej výroby, renín sa považuje za hormón.

Hormóny môžu byť proteíny alebo polypeptidy, môžu mať steroidný pôvod alebo sú odvodené od aminokyseliny tyrozínu. Renín je v prírode proteínovým hormónom a jeho katalytický účinok spočíva v enzymatickom štiepení iných proteínov (jedná sa o proteázu).

Tento hormón bol objavený na konci 90. rokov 20. storočia, ale jeho fyziologický pôvod a molekulárna štruktúra boli presne stanovené až koncom 90. rokov.

štruktúra

Ľudský renín je glykoproteín s enzymatickou aktivitou a molekulovou hmotnosťou niečo nad 37 kDa. Molekula je tvorená dvoma doménami oddelenými hlbokou štrbinou, v ktorej je umiestnené jej aktívne miesto.

Obe domény renínu sú v sekvencii podobné a sú zložené hlavne z ß-poskladaných listov.

Rôzne analýzy sekvencie tohto proteínu ukazujú, že má viac ako 30 bázických aminokyselinových zvyškov, vrátane rôznych arginínov, lyzínov a histidínov.

Ďalej je známe, že hydrofóbne centrá a veľké hydrofilné povrchy sa nachádzajú v celej štruktúre, ktorá poskytuje stabilitu proteínu v rôznych kontextoch.

Aktívne miesto enzýmu sa nachádza v rozštepe tvorenom týmito dvoma doménami a esenciálnymi aminokyselinami pre katalýzu sú dva zvyšky kyseliny asparágovej v pozíciách 38 a 226, čo je dôvod, prečo je to „aspartylová“ proteáza.

výroba

Renín sa vyrába v juxtaglomerulárnom aparáte obličky, čo je špecializovaná štruktúra nachádzajúca sa v mieste kontaktu medzi distálnym stočeným tubulom a jeho glomerulom pôvodu.

Toto zariadenie sa skladá z troch komponentov: granulové bunky, extraglomerulárne mezangiálne bunky a makula densa.

Hustá makula

Makula densa je tvorená radom úzko pletených kubických epiteliálnych buniek, ktoré lemujú trubicu v mieste kontaktu s glomerulom a považuje sa za začiatok distálneho stočeného tubulu.

Mesangiálne bunky

Zistilo sa, že extraglomerulárne mezangiálne bunky tvoria trojuholníkovú oblasť medzi aferentnou artériou, efektorovou artériou a makulou densa, považujú sa za predĺženie glomerulárnych mezangiálnych buniek. Nazývajú sa tiež agranulárne bunky.

Granulárne bunky

Granulované bunky sa nazývajú juxtaglomerulárne bunky a sú umiestnené v stenách aferentných a aferentných arteriol a v oblasti extraglomerulárnych mezangiálnych buniek.

Tieto granulované bunky sa nazývajú prítomnosťou sekrečných granúl v cytoplazme. Granule obsahujúce renín, ako aj renínový prekurzor, pro-renín, ktorý sa tvorí z pre-pro-renínu.

Preprenín je prehormón, ktorý má u ľudí 406 aminokyselín. Tento prehormón podlieha posttranslačnému proteolytickému štiepeniu, čím stráca sekvenciu 23 zvyškov na svojom aminokonci.

Štiepením pre-pro-renínu sa konvertuje na pro-renín, dlhý 383 aminokyselín. Následné štiepenie inej sekvencie na N-konci pro-renínu je to, čo riadi tvorbu renínu, aktívnej proteázy s 340 aminokyselinami.

Ako pro-renín, tak renín sa môžu vylučovať do obehu, ale len veľmi málo pro-renínu sa v tomto spojivovom tkanive premieňa na aktívny renín. Enzýmy zodpovedné za konverziu pro-renínu na renín sú známe ako kalikreíny a katepsíny.

Akonáhle sa renín vylučuje do obehu, má polčas nie viac ako 80 minút a sekrécia je vysoko regulovaná.

Okrem obličiek môžu renín produkovať aj iné tkanivá alebo orgány, ako sú semenníky, vaječníky, steny arteriol, kôra nadobličiek, hypofýza, mozog, plodová voda a ďalšie.

Aj keď je to možné na mnohých zvieratách, štúdie zahŕňajúce odstránenie obličiek ukazujú, že cirkulujúca aktivita renínu dramaticky klesá na úroveň veľmi blízku nule.

vylučovanie

Vylučovanie renínu je zvyšované sériou stimulov, ktoré sa objavujú, keď sa objem extracelulárnej tekutiny znižuje, keď sa znižuje arteriálny tlak alebo keď sa zvyšuje sympatická aktivita v obličkových nervoch.

Bolo opísaných niekoľko faktorov súvisiacich s reguláciou sekrécie renínu:

- Renálny perfúzny tlak detegovaný baroreceptormi (stretch receptory) aferentnej arterioly

- Zmeny v objeme a zložení tekutiny, ktorá dosahuje denzu makuly

- aktivita obličkových sympatických nervov

- Prostaglandíny

- Predsieňový natriuretický peptid.

Baroreceptorový mechanizmus aferentnej arterioly spôsobuje zníženie sekrécie renínu, keď sa zvýši tlak aferentnej arterioly na úrovni juxtaglomerulárneho aparátu. Jeho sekrécia sa zvyšuje, keď sa aktivita baroreceptora znižuje s poklesom tlaku.

Ďalší senzor súvisiaci s reguláciou sekrécie renínu sa nachádza v makule densa. Čím vyššia je miera reabsorpcie Na + a Cl a koncentrácia týchto elektrolytov v tekutine, ktorá dosahuje denzu makuly, tým nižšia je sekrécia renínu a naopak.

Zvýšená aktivita obličkových sympatických nervov, ako aj cirkulujúcich katecholamínov cez norepinefrín uvoľňovaný na sympatických zakončeniach v juxtaglomerulárnych bunkách, zvyšuje sekréciu renínu.

Prostaglandíny, konkrétne prostacyklíny, stimulujú sekréciu renínu priamym účinkom na granulované bunky juxtaglomerulárneho aparátu.

Angiotenzín II prostredníctvom negatívneho spätnoväzbového účinku inhibuje vylučovanie renínu priamym účinkom na granulované bunky. Ďalší hormón, ako je vazopresín, inhibuje sekréciu renínu.

Atriálny natriuretický peptid (ANP), ktorý je produkovaný v srdcovom predsieni, inhibuje sekréciu renínu.

Kombinovaný účinok všetkých stimulačných a inhibičných faktorov určuje rýchlosť vylučovania renínu. Renín sa vylučuje do obličkovej krvi a potom obličky necháva cirkulovať v tele. V obličkových tekutinách však zostáva malé množstvo renínu.

Vlastnosti

Renín je enzým, ktorý sám o sebe nemá vazoaktívne funkcie. Jedinou známou funkciou renínu je rezanie angiotenzinogénu na aminokonci za vzniku dekapeptidu nazývaného angiotenzín I.

Angiotenzinogén je glykoproteín zo skupiny a2 globulínov syntetizovaných v pečeni a je prítomný v cirkulujúcej krvi.

Pretože angiotenzín I má veľmi slabú vazopresorovú aktivitu a musí sa spracovať "downstream" inou proteázou, renín sa podieľa na počiatočných krokoch regulácie krvného tlaku v systéme známom ako renín-angiotenzín.

Angiotenzín II má veľmi krátky polčas (medzi 1 a 2 minútami). Je rýchlo metabolizovaný rôznymi peptidázami, ktoré ho fragmentujú, a niektoré z týchto fragmentov, ako napríklad angiotenzín III, si zachovávajú určitú vazopresorovú aktivitu.

Všeobecné funkcie renín -angiotenzínového systému sú početné a možno ich zhrnúť takto:

- Arteriolárne zúženie a zvýšenie systolického a diastolického tlaku. Angiotenzín II je na túto funkciu štyrikrát až osemkrát účinnejší ako noradrenalín.

- Zvýšená sekrécia aldosterónu v dôsledku priameho účinku angiotenzínu II na kôru nadobličiek. Systém renín-angiotenzín je hlavným regulátorom sekrécie aldosterónu.

- Uľahčuje vylučovanie noradrenalínu priamym účinkom na postgangliové sympatické neuróny.

- Ovplyvňuje kontrakciu mezangiálnych buniek, ktorá znižuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie a vďaka priamemu účinku na obličkové kanáliky zvyšuje reabsorpciu sodíka.

- Na úrovni mozgu tento systém znižuje citlivosť baroreceptorového reflexu, ktorý zvyšuje vazopresorický účinok angiotenzínu II.

- Angiotenzín II stimuluje príjem vody podporovaním mechanizmov smädu. Zvyšuje sekréciu vazopresínu a hormónu ACTH.

Súvisiace patológie

Systém renín-angiotenzín má preto dôležitú úlohu pri hypertenzných patologických stavoch, najmä pri obličkách.

Takto zúženie jednej z obličkových tepien generuje trvalú hypertenziu, ktorú je možné zvrátiť, ak sa odstráni ischemická (defektná) oblička alebo ak sa včas uvoľní zúženie obličiek.

Zvýšenie produkcie renínu je zvyčajne spojené s jednostranným zúžením renálnej artérie spájajúcim jednu z obličiek, čo vedie k hypertenzii. Tento klinický stav môže byť spôsobený vrodenými chybami alebo inými abnormalitami obličkového obehu.

Farmakologická manipulácia tohto systému je okrem použitia blokátorov receptorov angiotenzínu II základnými nástrojmi na liečenie arteriálnej hypertenzie.

Vysoký krvný tlak je tiché a progresívne ochorenie, ktoré postihuje veľkú časť svetovej populácie, najmä dospelých vo veku nad 50 rokov.

Referencie

1. Akahane, K., Umeyama, H., Nakagawa, S., Moriguchi, I., Hirose, S., Iizuka, K., & Murakami, J. (1985). Trojrozmerná štruktúra ľudského renínu. Hypertenzia, 7 (1), 3-12.
2. Davis, J. a Freeman, R. (1976). Mechanizmy regulujúce uvoľňovanie renínu. Physiological Reviews, 56 (1), 1-56.
3. Guyton, A. a Hall, J. (2006). Učebnica lekárskej fyziológie (11. vydanie). Elsevier Inc.
4. Hackenthal, E., Paul, M., Ganten, D., & Taugner, R. (1990). Morfológia, fyziológia a molekulárna biológia sekrécie renínu. Physiological Reviews, 70 (4), 1067-1116.
5. Morris, B. (1992). Molekulárna biológia renínu. I: Štruktúra, syntéza a spracovanie génov a proteínov. Journal of Hypertension, 10, 209 - 214.
6. Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V. a Weil, P. (2009). Harper's Illustrated Biochemistry (28. vydanie). McGraw-Hill Medical.
7. West, J. (1998). Fyziologické základy lekárskej praxe (12. vydanie). Mexico DF: Editorial Médica Panamericana.