Inflamazóm je komplex skladajúci sa z niekoľkých proteínových domén nachádzajúcich sa v bunkovom cytosolu, ktorého funkciou je pôsobiť ako receptory a senzory pre vrodeného imunitného systému. Táto platforma je obrannou bariérou proti vstupu patogénnych mikroorganizmov, ktorá spúšťa zápalovú reakciu sprostredkovanú aktiváciou kaspázy-1.
Niekoľko štúdií na myšiach naznačuje úlohu zápalu pri výskyte závažných chorôb pre verejné zdravie. Z tohto dôvodu bol študovaný vývoj liekov, ktoré ovplyvňujú zápal pľúc na zlepšenie zápalových ochorení.
Štruktúra zápalu. Autor: Haitao Guo, z Wikimedia Commons.
[0003] Zápalmímy indukujú zápalové, autoimunitné a neurodegeneratívne choroby, ako je roztrúsená skleróza, Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba. Rovnako ako metabolické poruchy, ako je ateroskleróza, diabetes typu 2 a obezita.
Jej objav urobila skupina vedcov pod vedením Dr. Tschoppa (Martinon 2002). Tvorba tejto štruktúry je spôsobená indukciou imunitnej reakcie, ktorej účelom je eliminovať patogénne mikroorganizmy alebo pôsobiť ako senzor a aktivátor bunkových zápalových procesov.
Zostavenie tejto platformy vyvoláva stimuláciu prokainázy-1 alebo prokainázy-11, ktorá potom spôsobuje tvorbu kaspázy-1 a kaspázy-11. Tieto udalosti vedú k produkcii prozápalových cytokínov typu interleukínu-1, nazývaného interleukín-1 beta (IL-1 p) a interleukínu-18 (IL-18), ktoré pochádzajú z proIL-1 p a proIL-18.
[0003] Zápalmy sú dôležité štruktúry, aktivované rôznymi PAMP (molekulárne vzorce spojené s patogénom) a DAMP (molekulárne vzorce spojené s poškodením). Indukujú štiepenie a uvoľňovanie prozápalových cytokínov interleukínu-1 beta (IL-lp) a interleukínu-18 (IL-18). Tvoria sa receptorom domény viažucej nukleotid (NLR) alebo AIM2, ASC a kaspáza-1.
Aktivácia zápalu
Zápal sú vojaci, ktorí sa objavujú v bunkovom cytozole. Tento typ reakcie je spôsobený prítomnosťou podozrivých činidiel, ako sú PAMP a DAMP (Lamkanfi et al, 2014). Aktivácia receptorov rodiny cytoplazmatických domén viažucich nukleotidy (NLR) vytvára komplex.
Niektoré príklady sú NLRP1, NLRP3 a NLRC4, ako aj ďalšie receptory, ako je napríklad takzvaný neprítomný v melanóme 2 (AIM2). V tejto skupine je zápal, ktorý bol hodnotený vo väčšej miere, NLRP3, vzhľadom na jeho veľký patofyziologický význam v infekčných a zápalových procesoch. Zúčastňuje sa tiež adaptorový proteín ASC a efektorová proteínová kaspáza-1.
Narodenie NLRP3
Inflammasóm NLRP3 vzniká v reakcii na skupinu signálov, ktoré môžu byť bakteriálne, hubové, protozoálne alebo vírusové komponenty. Okrem mnohých ďalších faktorov, ako je adenozíntrifosfát (ATP), oxid kremičitý, kyselina močová, niektoré toxíny vyvolávajúce póry (Halle 2008). Štruktúra NLRP3 je znázornená na obr.
Zápal NLRP3 je aktivovaný rôznymi signálmi, ktoré pripomínajú ohňostroje, ktoré signalizujú, že táto štruktúra začne fungovať. Príkladmi sú výstup draslíka z bunky, produkcia zložiek reaktívnych s kyslíkom mitochondrie (ROS), uvoľňovanie kardiolipínu, mitochondriálnej DNA alebo katepsínu.
Molekulárne signály súvisiace s patogénnymi (PAMP) alebo nebezpečensky indukujúcimi (DAMP) mikroorganizmami a prozápalovými cytokínmi (ako je TNF-a, IL-1 p, IL-6, IL-18), prebudili NF-kB. Toto je signál pre aktiváciu zápalového vírusu NLRP3. Indukuje okrem iného produkciu NLRP3, pro-IL1p a pro-IL-18 a prozápalových cytokínov, ako sú IL-6, IL-8 a TNF-a.
Nasledujúci signál hovorí, že sa zápal NLRP3 má zostaviť tak, že sa potom objaví komplex NLRP3 / ASC / Pro-kaspáza-1, ktorý informuje kaspázu-1, že musí byť aktivovaná. Nasledujúci krok indukuje dozrievanie pro-IL-ip a pro-IL-18 a IL-ip a IL-18 pochádzajú z ich aktívnych foriem.
IL-lp a IL-18 sú cytokíny, ktoré podporujú zápalový proces. V spojení s týmito udalosťami sa môže objaviť aj apoptóza a piroptóza.
Aktivačné modely NLRP3. Autor: Rjoo317, z Wikimedia Commons.
Funkcie zápalu
Zápal NLRP3 sa nachádza v makrofágoch, monocytoch, dendritických bunkách a neutrofiloch. Môže to byť anjel, keď útočí na infekčné agens aktiváciou zápalového procesu. Alebo naopak, démon, ktorý môže vyvolať rozvoj rôznych chorôb. Je to spôsobené narušenou a nekontrolovanou aktiváciou, keď je ovplyvnená jej regulácia.
Zápal je hlavným aktérom udalostí fyziologie a patológie niektorých chorôb. Bolo pozorované, že sa podieľa na chorobách spojených so zápalom. Napríklad diabetes typu 2 a ateroskleróza (Duewell a kol., 2010).
Niektoré štúdie ukazujú, že autoinflamačné syndrómy sú spôsobené problémami s reguláciou NLPR3, ktorá spôsobuje veľmi hlboký a neusporiadaný chronický zápal, ktorý zjavne súvisí s produkciou IL-lp. Pri použití antagonistov tohto cytokínu toto ochorenie znižuje jeho škodlivé účinky na postihnutých jedincov (Meinzer et al, 2011).
Úloha zápalov pri vývoji chorôb
Niektoré výskumy ukázali, že zápaly sú dôležité pri poškodení spôsobenom počas ochorenia pečene. Imaeda a kol. (2009) naznačujú, že zápal NLRP3 pôsobí pri hepatotoxicite acetaminofénu. Tieto štúdie pozorujú, že myši liečené acetaminofénom a bez NLRP3 majú nižšiu mortalitu.
NLRP3 inflammasóm funguje ako regulátor intestinálnej homeostázy moduláciou imunitnej odpovede na intestinálnu mikrobiotu. U myší s deficitom NLRP3 sa mení množstvo a typ mikrobioty (Dupaul-Chicoine et al, 2010).
Záverom možno povedať, že inflamazóm môže pôsobiť na dobrej strane ako molekulárna platforma, ktorá útočí na infekcie, ako aj na temnej strane ako aktivátor Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, diabetes mellitus typu 2 alebo aterosklerózy.
Referencie
- Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Zápal v zdraví a chorobe. Náture 481, 278-286.
- Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Inflammasóm: molekulárna platforma, ktorá spúšťa aktiváciu zápalových kaspáz a spracovanie proIL-beta. Mol Cell, 10: 417 - 426.
- Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Zápal: mechanizmus účinku, úloha v chorobe a terapeutiká. Nat Med, 21 (7): 677-687.
- Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mechanizmy a funkcie zápalov. Celí, 157, 1013-1022.
- Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). Inflammasóm NALP3 sa podieľa na vrodenej imunitnej odpovedi na amyloid-beta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
- Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, a kol. (2010). Inflammasómy NLRP3 sú potrebné na aterogenézu a sú aktivované kryštálmi cholesterolu. Náture, 464 (7293): 1357-1361.
- Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Lieky zamerané na interleukín-1 pri familiárnej stredomorskej horúčke: séria prípadov a prehľad literatúry. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
- Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, a kol. (2010). Kontrola črevnej homeostázy, kolitídy a kolorektálnej rakoviny spojenej s kolitídou zápalovými kaspázami. Immunity, 32: 367-78. doi: 10,016 / j.immuni.2010.02.012