GLUT4: CHARAKTERISTIKA, ŠTRUKTÚRA, FUNKCIE - BIOLÓGIE - 2025

GLUT4 je 509 aminokyselinový transportný proteín glukózy, ktorý má vysokú afinitu pre tento cukor. Patrí k veľkej hlavnej nadrodine facilitátorov (MSF) charakterizovaných tým, že má 12 transmembránových alfa helixov. Rovnako ako všetci členovia tejto rodiny, sprostredkuje uľahčený transport glukózy po jej koncentračnom gradiente.

Jeho umiestnenie je obmedzené na bunky citlivé na inzulínovú stimuláciu, ako sú napríklad adipocyty a myocyty. V tomto zmysle GLUT4 hrá v primárnom mechanizme absorpcie glukózy v podmienkach hyperglykémie v krvi.

GLUT4 je jediný transportér glukózy regulovaný inzulínom. Autor: Meiquer, z Wikimedia Commons.

Približne 95% GLUT4 syntetizovaného bunkou zostáva v cytozole vo vezikulách. Tieto vezikuly fúzujú s plazmatickou membránou a vystavujú v nej receptor ako odpoveď na aktiváciu inzulínmi sprostredkovanej exocytózy.

Cvičenie kostrových svalov je tiež schopné podporovať premiestnenie tohto transportéra v bunkovej membráne, vzhľadom na vysokú energetickú náročnosť, ktorú majú tieto bunky za týchto podmienok. Signály, ktoré stimulujú jeho syntézu počas predĺženej fyzickej aktivity, však stále nie sú známe.

vlastnosti

Rovnako ako konštitutívny expresný transportér GLUT1 má GLUT4 vysokú afinitu k glukóze, ktorá sa premieta do schopnosti viazať glukózu, aj keď koncentrácia tohto cukru v krvi dosiahne veľmi nízke hodnoty.

Na rozdiel od izoforiem zodpovedných za transport glukózy v bazálnych podmienkach (GLUT1 a GLUT3) tento transportér nie je exprimovaný v membráne embryonálnych buniek.

Naopak, exprimuje sa iba v bunkách dospelých tkanív, hlavne v periférnych tkanivách bohatých na vysoké koncentrácie hnedého tuku, ako sú srdce, kostrové svaly a tukové tkanivo. Zistila sa však aj v bunkách hypofýzy a hypotalamu.

V tomto zmysle je dôležité zdôrazniť, že jeho distribúcia obmedzená na bunky citlivé na zmeny v koncentráciách inzulínu súvisí so skutočnosťou, že predstavuje regulovanú expresiu tohto hormónu. Ďalší výskum ukázal, že svalová kontrakcia je tiež schopná mať regulačný účinok na expresiu tohto transportéra.

Na druhej strane subcelulárne lokalizačné štúdie ukázali, že GLUT2 má duálne miesto medzi cytosolom a membránou. V cytosolickom kompartmente, kde sa nachádza najvyššie percento, sa nachádza v rôznych kompartmentoch: v transgolgi sieti, skorých endozómoch, vezikulách pokrytých alebo nie klatrínom a tubulo-vezikulárnych cytoplazmatických štruktúrach.

štruktúra

Rovnako ako všetci členovia rodiny glukózových transportérov podieľajúcich sa na uľahčenom pasívnom transporte tejto hexózy (GLUT), aj GLUT4 je transmembránový proteín a-helix.

12 transmembránových segmentov v konfigurácii a-helixu prechádza plazmatickými membránami a subcelulárnymi kompartmentmi (vezikuly) buniek, kde je exprimovaný GLUT 4.

Špirály 3, 5, 7 a 11 sú priestorovo distribuované, aby sa vytvoril hydrofilný kanál, cez ktorý prechádza monosacharid z extracelulárneho priestoru do cytosolu v prospech koncentračného gradientu.

Aminové a karboxylové terminálne konce proteínu sú orientované smerom k cytoplazme v konformačnej konfigurácii, ktorá vedie k vytvoreniu veľkej centrálnej slučky.

Oblasť ohraničená obidvomi koncami predstavuje funkčne dôležitú oblasť proteínu, pretože je zapojená tak do absorpcie glukózy, ako aj do väzby na reakciu na inzulínovú signalizáciu. Okrem smerovania z cytosolických vezikulárnych kompartmentov na plazmatickú membránu, kde bude vykonávať svoju funkciu transportéra.

Ako prebieha transport glukózy cez GLUT4?

Rovnako ako všetci členovia rodiny glukózových transportérov podieľajúcich sa na uľahčení pasívneho transportu tejto hexózy (GLUT), aj GLUT4 je viaczložkový transmembránový proteín v a-helixe.

Deformácia štruktúry vyvolanej väzbou cukru mobilizuje väzobné miesto z vonkajšej matrice membrány na cytosól, kde sa uvoľňuje. Akonáhle k tomu dôjde, transportér znovu získa svoju pôvodnú konformáciu, čím vystaví miesto glukóze na vonkajšej strane membrány.

Vlastnosti

Proteínový transportér glukózy typu GLUT4 je zodpovedný za uskutočnenie mobilizácie glukózy z extracelulárneho média do cytosolu v reakcii na stimul generovaný zvýšenou sekréciou inzulínu v bunkách tkanív citlivých na tento hormón, ako sú tie, ktoré integrujú kostrové svaly a tukové tkanivo.

Pre lepšie pochopenie je dôležité si uvedomiť, že inzulín je hormón uvoľňovaný ß bunkami pankreasu v reakcii na vysoké koncentrácie glukózy v krvi, zavádzajúci do pohybu fyziologické mechanizmy, ktoré podporujú jeho absorpciu bunkami, ako aj syntézu glykogénu.

Vzhľadom na citlivosť GLUT4 na tento hormón pôsobí ako protagonista primárneho regulačného mechanizmu absorpcie glukózy. Hrá kľúčovú úlohu pri rýchlej mobilizácii glukózy z krvi, keď koncentrácia monosacharidov dosiahne veľmi vysoké hodnoty. Posledne menovaný je nevyhnutný na udržanie homeostázy buniek.

Táto rýchla absorpcia glukózy je možná kvôli vysokej afinite tohto transportéra k tomuto cukru. Inými slovami, je schopný ju detekovať aj pri nízkych koncentráciách, rýchlo sa viazať alebo zachytávať.

Na druhej strane schopnosť detegovať glukózu pri nízkych koncentráciách vysvetľuje dôležitosť expresie GLUT4 v membránach kostrových svalov počas cvičenia, čo je aktivita, ktorá si vyžaduje vysokú energiu.

Mobilizácia vezikulov GLUT4 z cytosolu na membránu

Mechanizmus mobilizácie vezikúl nesúcich GLUT4 na membránu. Autor: CNX OpenStax, z Wikimedia Commons.

Pri absencii inzulínovej stimulácie sa asi 95% GLUT4 prijíma do cytoplazmy vo vezikulách zo siete trans Golgi.

Keď koncentrácie glukózy ďaleko prevyšujú fyziologickú hodnotu, spustí sa signalizačná kaskáda, ktorá vedie k uvoľneniu inzulínu z pankreasu.

Uvoľnený inzulín je teraz schopný viazať sa na inzulínový receptor prítomný na membráne myocytov a adipocytov, čo vysiela potrebné signály na spustenie aktivácie exocytózy. Posledne uvedené vedie k fúzii vezikúl nesúcich GLUT4 s plazmatickou membránou.

Táto fúzia prechodne zvyšuje koncentráciu transportéra v membráne týchto buniek. To znamená, že keď hladina glukózy v krvi klesne na základnú úroveň, stimul zmizne a transportér sa recykluje aktiváciou endocytózy.

Referencie

1. Bryant NJ, Govers R, James DE. Regulovaný transport glukózového transportéra GLUT4. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; 3 (4): 267 - 277.
2. Henriksen EJ. Pozvaná recenzia: Účinky akútneho cvičenia a cvičenia na inzulínovú rezistenciu. J Appl Physiol (1985). 2002; 93 (2): 788-96.
3. Huang S, český poslanec. Transportér glukózy GLUT4. Cell Metab. 2007; 5 (4): 237 - 252.
4. Kraniou Y, Cameron-Smith D, Misso M, Collier G, Hargreaves M. Účinky cvičenia na expresiu génu GLUT4 a glykogenínu v ľudskom kostrovom svale. J Appl Physiol (1985). 2000; 88 (2): 794-6.
5. Pessin JE, Thurmond DC, Elmendorf JS, Coker KJ, Okada S. Molekulárny základ obchodovania s vezikulami GLUT4 stimulovaného inzulínom. Biol Chem. 1999; 274 (5): 2593-2596.
6. Schulingkamp RJ, Pagano TC, Hung D, Raffa RB. Inzulínové receptory a pôsobenie inzulínu v mozgu: prehľad a klinické implikácie. Neurovedy a biobehaviorálne Recenzie. 2000; 855-872.
7. Wood IS, Trayhurn P. Transportér glukózy (GLUT a SGLT): rozšírené rodiny proteínov transportujúcich cukor. Br J Nutr. 2003; 89 (1): 3 - 9. Zhao FQ, Keating AF. Funkčné vlastnosti a genomika transportérov glukózy. Curr Genomics. 2007; 8 (2): 113-28.