SYNTÉZA LIPIDOV: TYPY A ICH HLAVNÉ MECHANIZMY - BIOLÓGIE - 2025

Syntéza lipidov sa skladá z radu enzymatických reakcií, pomocou ktorého uhľovodíky s krátkym reťazcom kondenzovať za vzniku molekúl s dlhším reťazcom, ktoré môžu byť následne podstupujú rôzne chemické modifikácie.

Lipidy sú triedou veľmi rozmanitých biomolekúl syntetizovaných všetkými živými bunkami, ktoré sa špecializujú na viac funkcií nevyhnutných na udržanie bunkového života.

Niekoľko príkladov bežných lipidov: glycerofosfolipidy, steroly, glycerolipidy, mastné kyseliny, sfingolipidy a prenoly (Zdroj: Pôvodným používateľom programu Lmaps na anglickej Wikipédii. / GFDL 1.2 (http://www.gnu.org/licenses/old-licenses/). fdl-1.2.html) prostredníctvom Commons, upravené Raquel Parada)

Lipidy sú hlavnými zložkami biologických membrán, čo z nich robí základné molekuly pre existenciu buniek ako entít izolovaných z ich prostredia.

Niektoré lipidy majú tiež špecializované funkcie, ako sú pigmenty, kofaktory, transportéry, detergenty, hormóny, intra- a extracelulárne posly, kovalentné kotvy pre membránové proteíny atď. Schopnosť syntetizovať rôzne typy lipidov je preto rozhodujúca pre prežitie všetkých živých organizmov.

Táto veľká skupina zlúčenín sa tradične zaraďuje do niekoľkých kategórií alebo podskupín: mastné kyseliny (nasýtené a nenasýtené), glyceridy (fosfoglyceridy a neutrálne glyceridy), neglyceridové lipidy (sfingolipidy (sfingomyelíny a glykolipidy), steroidy a vosky) a komplexné lipidy (lipoproteíny).

Druhy lipidov a ich hlavné mechanizmy syntézy

Všetky reakčné sekvencie lipidovej biosyntetickej dráhy sú endergonické a redukčné. Inými slovami, všetci používajú ATP ako zdroj energie a redukovaný elektrónový nosič, ako napríklad NADPH, ako redukčnú silu.

Ďalej budú opísané hlavné reakcie biosyntetických ciest hlavných typov lipidov, to znamená mastných kyselín a eikozanoidov, triacylglycerolov a fosfolipidov a sterolov (cholesterol).

- Syntéza mastných kyselín

Mastné kyseliny sú z hľadiska lipidov mimoriadne dôležité molekuly, pretože sú súčasťou najdôležitejších lipidov v bunkách. Jeho syntéza, na rozdiel od toho, čo si mnohí vedci mysleli počas prvých štúdií v tomto ohľade, nespočíva v opačnej ceste k jej P-oxidácii.

V skutočnosti sa táto metabolická dráha vyskytuje v rôznych bunkových kompartmentoch a vyžaduje si účasť trojmocného medziproduktu známeho ako malonyl-CoA, ktorý nie je potrebný na oxidáciu.

Malonyl-CoA. NEUROtiker / verejné vlastníctvo

Okrem toho úzko súvisí so sulfhydrylovými skupinami proteínov známych ako proteíny acylových nosičov (ACP, anglické proteiny Acyl Carrier Proteins).

Všeobecne je syntéza mastných kyselín, najmä tých s dlhým reťazcom, sekvenčný proces, pri ktorom sa opakujú štyri kroky v každom "zákrute" a počas každého otočenie sa produkuje nasýtená acylová skupina, ktorá je substrátom pre ďalší cyklus. , čo znamená ďalšiu kondenzáciu s novou molekulou malonyl-CoA.

V každom cykle alebo cykle reakcie predlžuje reťazec mastných kyselín dva atómy uhlíka, až kým nedosiahne dĺžku 16 atómov (palmitát), po ktorých opúšťa cyklus.

Tvorba malonyl-CoA

Tento medziprodukt s tromi atómami uhlíka sa nevratne vytvára z acetyl-CoA vďaka pôsobeniu enzýmu acetyl-CoA karboxylázy, ktorý má protetickú skupinu biotínu, ktorá je kovalentne naviazaná na enzým a ktorý sa zúčastňuje na tejto katalýze Dva kroky.

V tejto reakcii sa karboxylová skupina odvodená od molekuly hydrogenuhličitanu (HCO3-) prevedie na biotín spôsobom závislým od ATP, kde biotinylová skupina pôsobí ako „dočasný transportér“ molekuly, zatiaľ čo sa prenáša na acetyl-Coa. , produkujúca malonyl-CoA.

V sekvencii syntézy mastných kyselín je redukčným činidlom NADPH a aktivačnými skupinami sú dve tiolové skupiny (-SH), ktoré sú súčasťou komplexu viacerých enzýmov nazývaného syntáza mastných kyselín, čo je najdôležitejšie pri katalýze. syntetický.

U stavovcov je komplex syntázy mastných kyselín súčasťou jedného veľkého polypeptidového reťazca, v ktorom je zastúpených 7 charakteristických enzymatických aktivít syntéznej cesty, ako aj hydrolytická aktivita potrebná na uvoľnenie medziproduktov na konci reťazca. syntéza.

Štruktúra enzýmu syntázy mastných kyselín (Zdroj: Boehringer Ingelheim / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) prostredníctvom Wikimedia Commons)

7 enzymatických aktivít tohto komplexu sú: transportný proteín acylovej skupiny (ACP), acetyl-CoA-ACP transacetyláza (AT), p-ketoacyl-ACP syntáza (KS), malonyl-CoA-ACP transferáza (MT), p- ketoacyl-ACP reduktáza (KR), p-hydroxyacyl-ACP dehydratáza (HD) a enoyl-ACP reduktáza (ER).

Pred kondenzáciou reakcií na zostavenie reťazca mastných kyselín sa dve tiolové skupiny v enzýmovom komplexe „nabijú“ acylovými skupinami: najskôr sa acetyl-CoA prevedie na skupinu -SH skupiny cysteín v ß-ketoacyl-ACP syntázovej časti komplexu, reakcia katalyzovaná enzýmom acetyl-CoA-ACP transacetylázou (AT).

Následne sa malonylová skupina prevedie z molekuly malonyl-CoA na skupinu -SH transportnej časti acylovej skupiny (ACP) enzýmového komplexu, pričom reakcia je katalyzovaná enzýmom malonyl-CoA-ACP transferázy (MT), ktorý tiež Je súčasťou komplexu syntázy mastných kyselín.

Poradie štyroch reakcií pre každé „kolo“ reakčného cyklu je takéto:

1. Kondenzácia: „nabité“ acetylové a malonylové skupiny na enzýme kondenzujú za vzniku molekuly acetoacetyl-ACP, ktorá je pripojená k skupine AKT prostredníctvom skupiny -SH. V tomto kroku je molekula CO2 produkovaná a katalyzovaná p-ketoacyl-ACP syntázou (acetylová skupina zaujíma "koncovú metylovú" polohu acetoacetyl-ACP komplexu).
2. Redukcia karbonylovej skupiny: karbonylová skupina v polohe C3 acetoacetyl-ACP je redukovaná za vzniku D-P-hydroxybutyryl-ACP, reakcia katalyzovaná p-ketoacyl-ACP reduktázou, ktorá používa NADPH ako donor elektrónov.
3. Dehydratácia: uhlíky C2 a C3 D-ß-hydroxybutyryl-ACP neobsahujú molekuly vody a tvoria dvojitú väzbu, ktorá končí výrobou novej zlúčeniny trans-∆2-butenoyl-ACP. Tento proces je sprostredkovaný enzýmom p-hydroxyacyl-ACP dehydratáza (HD).
4. Redukcia dvojitej väzby: dvojitá väzba zlúčeniny vytvorenej v dehydratačnom stupni je nasýtená (redukovaná) za vzniku butyryl-ACP reakciou katalyzovanou enzýmom enoyl-ACP reduktáza (ER), ktorá tiež používa NADPH ako redukčné činidlo. ,

Syntetické reakcie prebiehajú, až kým sa nevytvorí molekula palmitátu (16 atómov uhlíka), ktorá sa hydrolyzuje z enzýmového komplexu a uvoľňuje sa ako možný prekurzor mastných kyselín s dlhšími reťazcami, ktoré sú produkované elongačnými systémami. mastných kyselín nachádzajúcich sa v hladkej časti endoplazmatického retikula a v mitochondriách.

Ďalšie modifikácie, ktoré tieto molekuly môžu podstúpiť, ako napríklad desaturácie, sú katalyzované rôznymi enzýmami, ktoré sa zvyčajne vyskytujú v hladkom endoplazmatickom retikule.

- Syntéza eikozanoidov

Eikozanoidy sú bunkové lipidy, ktoré fungujú ako "messengerové molekuly" s krátkym dosahom, ktoré produkujú niektoré tkanivá na komunikáciu s bunkami v susedných tkanivách. Tieto molekuly sú syntetizované z polynenasýtených mastných kyselín s 20 atómami uhlíka.

prostaglandíny

V reakcii na hormonálny stimul enzým fosfolipáza A atakuje membránové fosfolipidy a uvoľňuje arachidonát z 2-uhlíkového glycerolu. Táto zlúčenina sa premieňa na prostaglandíny vďaka enzýmu hladkého endoplazmatického retikula s bifunkčnou aktivitou: cyklooxygenáza (COX) alebo prostaglandínová H2 syntáza.

tromboxány

Prostaglandíny sa môžu premieňať na tromboxány vďaka tromboxán syntáze prítomnej v krvných doštičkách (trombocyty). Tieto molekuly sa podieľajú na počiatočných krokoch zrážania krvi.

- Syntéza triacylglycerolov

Mastné kyseliny sú zásadité molekuly pre syntézu ďalších komplexnejších zlúčenín v bunkách, ako sú triacylglyceroly alebo membránové lipidy, glycerofosfolipidy (procesy, ktoré závisia od metabolických potrieb buniek).

Zvieratá produkujú triacylglyceroly a glycerofosfolipidy z dvoch bežných prekurzorov: mastného acyl-CoA a L-glycerol 3-fosfátu. Mastné acyl-CoA sa vyrábajú pomocou acyl-CoA syntetáz, ktoré sa podieľajú na β-oxidácii, zatiaľ čo L-glycerol-3-fosfát sa získava glykolýzou a pôsobením dvoch alternatívnych enzýmov: glycerol-3-fosfátu. dehydrogenáza a glycerol kináza.

Triacylglyceroly sa tvoria reakciou medzi dvoma molekulami mastného acyl-CoA a jednou molekulou diacylglycerol 3-fosfátu; Tieto transferové reakcie sú katalyzované špecifickými acyltransferázami.

Pri tejto reakcii sa pôvodne vyrába kyselina fosfatidová, ktorá je defosforylovaná enzýmom fosfatidová kyselina fosfatáza, čím sa získa 1,2-diacylglycerol, ktorý je opäť schopný prijať tretiu molekulu mastného acyl-CoA za vzniku triacylglycerolu.

- Fosfolipidová syntéza

Fosfolipidy sú vysoko variabilné molekuly, pretože kombináciou mastných kyselín a rôznych „hlavových“ skupín s kostrou glycerolu (glycerofosfolipidy) alebo sfingozínu (sfingolipidy), ktoré ich charakterizujú, sa môžu vytvoriť mnohé rôzne.

Všeobecné zostavenie týchto molekúl vyžaduje syntézu glycerolového alebo sfingozínového hlavného reťazca, spojenie so zodpovedajúcimi mastnými kyselinami, buď esterifikáciou alebo amidáciou, pridanie hydrofilnej „hlavy“ skupiny prostredníctvom fosfodiesterovej väzby a v prípade potreby zmena alebo výmena týchto skupín.

V eukaryotoch sa tento proces vyskytuje v hladkom endoplazmatickom retikule a tiež vo vnútornej mitochondriálnej membráne, kde môžu zostať neurčité alebo odkiaľ môžu byť premiestnené do iných miest.

Kroky reakcie

Prvé kroky syntézy glycerofosfolipidov sú rovnaké ako pri výrobe triacylglycerolov, pretože molekula glycerol-3-fosfátu je na uhlíkoch 1 a 2 esterifikovaná na dve molekuly mastných kyselín za vzniku kyseliny fosfatidovej. Je bežné nájsť fosfolipidy, ktoré obsahujú mastné kyseliny nasýtené v C1 a nenasýtené v C2 glycerolu.

Kyselina fosfatidová sa môže tiež vyrábať fosforyláciou už syntetizovanej alebo „recyklovanej“ diacylglycerolovej molekuly.

Polárne „hlavy“ skupiny týchto molekúl sú tvorené fosfodiesterovými väzbami. Prvá vec, ktorá sa musí stať, aby sa tento proces uskutočnil správne, je „aktivácia“ jednej z hydroxylových skupín, ktoré sa zúčastňujú na tomto procese väzbou na nukleotid, ako je cytidín difosfát (CDP), ktorý je nukleofilne nahradený druhou skupinou. hydroxyl, ktorý sa zúčastňuje reakcie.

Pokiaľ sa táto molekula viaže na diacylglycerol, potom sa vytvorí CDP-diacylglycerol ("aktivovaná" forma kyseliny fosfatidovej), ale to sa môže vyskytnúť aj na hydroxylovej skupine "hlavnej" skupiny.

Napríklad v prípade fosfatidylserínu sa diacylglycerol aktivuje kondenzáciou molekuly kyseliny fosfatidovej s molekulou cytidín trifosfátu (CTP), čím sa vytvorí CDP-diacylglycerol a odstráni sa pyrofosfát.

Ak je molekula CMP (cytidínmonofosfát) nahradená nukleofilným atakom hydroxylu serínu alebo hydroxylu na 1-uhlík glycerolu 3-fosfátu, môže sa uvoľniť fosfatidylserín alebo fosfatidylglycerol 3-fosfát, z ktorého sa môže uvoľniť monoester fosfátu a produkujú fosfatidylglycerol.

Obe takto vyrobené molekuly slúžia ako prekurzory pre ďalšie membránové lipidy, ktoré často zdieľajú biosyntetické dráhy.

- Syntéza cholesterolu

Cholesterol je esenciálna molekula pre zvieratá, ktorú môžu syntetizovať ich bunky, takže nie je nevyhnutná v dennej strave. Táto molekula s 27 atómami uhlíka sa vyrába z prekurzora: acetátu.

Táto komplexná molekula je tvorená z acetyl-CoA v štyroch hlavných stupňoch:

1. Kondenzáciou troch acetátových jednotiek za vzniku mevalonátu sa vytvorí 6-uhlíková intermediárna molekula (najskôr molekula acetoacetyl-CoA s dvoma acetyl-CoA (enzým tiolázy) a potom ďalšia z p-hydroxy-P-metylglutaryl-CoA ( HMG-CoA) (enzým HMG-CoA syntetázy) Mevalonát sa tvorí z HMG-CoA a vďaka enzýmu HMG-CoA reduktázy.
2. Konverzia mevalonátu na izoprénové jednotky. Prvé 3 fosfátové skupiny sa prenesú z 3 molekúl ATP na mevalonát. Jeden z fosfátov sa stratí spolu so susednou karbonylovou skupinou a vytvorí sa 3-izopentenylpyrofosfát, ktorý je izomerizovaný za vzniku dimetylallylpyrofosfátu.
3. Polymerizácia alebo kondenzácia 6 C5 izoprénových jednotiek za vzniku skvalénu C30 (lineárna molekula).
4. Cyklizácia skvalénu za vzniku 4 kruhov steroidného jadra cholesterolu a následné chemické zmeny: oxidácie, migrácia a eliminácia metylových skupín atď., Ktoré poskytujú cholesterol.

Referencie

1. Garrett, RH, a Grisham, CM (2001). Princípy biochémie: so zameraním na človeka. Vydavateľstvo Brooks / Cole.
2. Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA a Rodwell, VW (2014). Harperova ilustrovaná biochémia. McGraw-Hill.
3. Nelson, DL, Lehninger, AL, a Cox, MM (2008). Lehningerove princípy biochémie. Macmillan.
4. Jacquemyn, J., Cascalho, A. a Goodchild, RE (2017). Vstupy a výstupy biosyntézy lipidov riadené endoplazmatickým retikulom. EMBO uvádza, 18 (11), 1905-1921.
5. Ohlrogge, J., & Browse, J. (1995). Biosyntéza lipidov. The Plant Cell, 7 (7), 957.