OBLASŤ SH2: CHARAKTERISTIKA, ŠTRUKTÚRA A FUNKCIE - BIOLÓGIE - 2025

Domény SH2 (Src homológie 2) je vysoko konzervatívny domény proteínu v evolúcii a vo viac ako 100 rôznych proteínov, z ktorých predné je Src onkoproteínov, ktoré sa podieľajú na prenose signálu procesu v bunke.

Doménová funkcia sa viaže na fosforylované tyrozínové sekvencie na cieľových proteínoch; Toto spojenie spúšťa sériu signálov, ktoré regulujú expresiu génov. Táto doména sa tiež nachádza v enzýme tyrozín fosfatáza.

Domény SH2 sa všeobecne nachádzajú spolu s ďalšími doménami, ktoré sú spojené s dráhami prenosu signálu. Jednou z najbežnejších interakcií je spojenie s doménou SH2 a SH3, ktorá sa zdá byť zapojená do regulácie interakcie so sekvenciami bohatými na prolín.

Proteíny môžu obsahovať jednu doménu SH2 alebo viac ako jednu, ako je to v prípade proteínu GAP a podjednotky p85 fosfoinozitol 3-kináz.

Doména SH2 bola farmaceutickým priemyslom široko študovaná s cieľom generovať lieky na boj proti chorobám, ako sú rakovina, alergia, autoimunitné ochorenia, astma, AIDS, osteoporóza.

vlastnosti

Doména SH2 pozostáva z asi 100 aminokyselín spojených s katalytickými doménami. Najzreteľnejším príkladom sú enzýmy tyrozínkinázy, ktoré sú zodpovedné za katalyzovanie prenosu fosfátovej skupiny z ATP na aminokyselinové zvyšky tyrozínu.

Ďalej boli hlásené domény SH2 v nekatalytických doménach, ako je crk, grb2 / sem5 a nck.

Domény SH2 sú prítomné vo vyšších eukaryotoch a predpokladá sa, že sa vyskytujú aj v kvasinkách. Pokiaľ ide o baktérie, bol v Escherichia coli hlásený modul pripomínajúci domény SH2.

Proteín src je prvá objavená tyrozínkináza, ktorá sa pri mutácii pravdepodobne podieľa na regulácii kinázovej aktivity a tiež na podpore interakcií týchto proteínov s inými zložkami v bunke.

Po objavení domén v scr proteíne bola doména SH2 identifikovaná vo významnom počte vysoko rozmanitých proteínov, vrátane proteínových tyrozínkináz a transkripčných faktorov.

štruktúra

Štruktúra domény SH2 bola odhalená použitím techník, ako je rôntgenová difrakcia, kryštalografia a NMR (nukleárna magnetická rezonancia), pričom sa našli spoločné vzorce v sekundárnej štruktúre študovaných domén SH2.

Doména SH2 má päť vysoko konzervovaných motívov. Generická doména sa skladá z jadrových P listov s malými priľahlými časťami antiparalelných P listov ohraničených dvoma a helixmi.

Aminokyselinové zvyšky na jednej strane listu a v N-terminálnej oblasti aA sú zapojené do koordinácie väzby peptidov. Avšak zvyšné charakteristiky proteínov sú medzi študovanými doménami značne variabilné.

V uhlíkovej koncovej časti sa nachádza izoleucínový zvyšok v tretej polohe a tvorí hydrofóbny vrecko na povrchu domény SH2.

Dôležitou charakteristikou je existencia dvoch regiónov, z ktorých každý má určitú funkciu. Oblasť medzi prvou a helixom a P fólií je miesto rozpoznávajúce fosfotyrozín.

Podobne oblasť medzi p-listom a a helixom terminálneho uhlíka tvorí oblasť zodpovednú za interakciu so zvyškami terminálneho uhlíka fosfotyrozínu.

Vlastnosti

Funkciou domény SH2 je rozpoznávanie stavu fosforylácie v aminokyselinových zvyškoch tyrozínu. Tento jav je rozhodujúci pri transdukcii signálu, keď molekula nachádzajúca sa mimo bunky je rozpoznaná receptorom na membráne a spracovaná vo vnútri bunky.

Transdukcia signálu je mimoriadne dôležitá regulačná udalosť, pri ktorej bunka reaguje na zmeny vo svojom extracelulárnom prostredí. K tomuto procesu dochádza vďaka transdukcii vonkajších signálov obsiahnutých v určitých molekulárnych posloch cez jeho membránu.

Fosforylácia tyrozínu vedie k postupnej aktivácii interakcií proteín-proteín, čo vedie k zmene génovej expresie alebo k zmene bunkovej odpovede.

Proteíny obsahujúce domény SH2 sú zapojené do regulačných ciest súvisiacich s esenciálnymi bunkovými procesmi, ako je cytoskeletálna prestavba, homeostáza, imunitné odpovede a vývoj.

vývoj

Prítomnosť domény SH2 bola hlásená v primitívnom jednobunkovom organizme Monosiga brevicollis. Predpokladá sa, že táto doména sa vyvíja ako invariantná signalizačná jednotka s nástupom fosforylácie tyrozínu.

Predpokladá sa, že usporiadanie predkov domény slúžilo na nasmerovanie kináz na ich substráty. S nárastom komplexnosti v organizmoch teda SH2 domény získali nové funkcie v priebehu vývoja, ako je alosterická regulácia katalytickej domény kináz.

Klinické implikácie

X-viazané lymfoproliferatívne

Zistilo sa, že niektoré mutované domény SH2 spôsobujú ochorenie. Mutácie v doméne SH2 v SAP spôsobujú lymfoproliferatívne ochorenie spojené s X, ktoré spôsobuje vysoké zvýšenie citlivosti na určité vírusy, a tým dochádza k nekontrolovanej proliferácii B buniek.

K proliferácii dochádza, pretože mutácia domén SH2 spôsobuje zlyhanie signálnych dráh medzi B a T bunkami, čo vedie k vírusovým infekciám a nekontrolovanému rastu B buniek. Toto ochorenie má vysokú úmrtnosť.

X-viazaná agamaglobulinémia

Podobne sú za stav nazývaný agamaglobulinémia zodpovedné mutácie vzpier v doméne SH2 proteínovej kinázy Bruton.

Tento stav je spojený s chromozómom X, je charakterizovaný nedostatkom B buniek a dramatickým poklesom koncentrácií imunoglobulínu.

Poludňový syndróm

Nakoniec mutácie v N-terminálnej oblasti domény SH2 v proteínovej tyrozínfosfatáze 2 sú príčinou Noonanovho syndrómu.

Táto patológia sa vyznačuje hlavne srdcovými chorobami, krátkou postavou spôsobenou pomalým rastom a abnormalitami tváre a kostry. Okrem toho môže stav predstavovať mentálnu a psychomotorickú retardáciu v štvrtine študovaných prípadov.

Referencie

1. Berg, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Biochémie. Obrátil som sa.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 domény: modulátory aktivity nereceptorovej tyrozínkinázy. Aktuálne stanovisko v Struct Biology, 19 (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Sh domény: Štruktúra, mechanizmy a aplikácie. Springer.
4. Sawyer, TK (1998). Homológia Src - 2 domény: Štruktúra, mechanizmy a objav liekov. Peptide Science, 47 (3), 243 - 261.
5. Schlessinger, J. (1994). Signalizačné proteíny SH2 / SH3. Aktuálny názor na genetiku a vývoj, 4 (1), 25–30.