Tenektepláza je aktivátor tkanivového plazminogénu (tPA v), syntetizovanej vo farmaceutickom priemysle rekombinantnej DNA techník používaných v bunkovej línii odvodenej od ovariálnych bunkách čínskeho škrečka.
Proces zrážania krvi, ktorý sa končí tvorbou trombusu a stiahnutím zrazeniny, pokračuje fázou nazývanou fibrinolýza. Táto fáza je charakterizovaná rozpustením trombu prostredníctvom fragmentácie fibrínového polyméru na menšie a rozpustnejšie peptidy a rekanalizáciou cievy alebo ciev, kde došlo ku koagulácii.
Zhrnutie fibrinolytického procesu (Zdroj: Jfdwolff na en.wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) prostredníctvom Wikimedia Commons)
Tento fibrinolytický proces vyžaduje účasť krvného proteínu zo skupiny globulínov v plazme nazývaných plazminogén alebo profibrinolyzín, približne 81 kDa, syntetizovaných v pečeni a normálne prítomných v cirkulujúcej krvi. Tento plazminogén sa zachytáva počas koagulácie medzi fibrínovými sieťami, ktoré tvoria trombus.
Plasminogén ako taký nemá žiadny fibrinolytický účinok, ktorý sa objaví iba vtedy, keď je pôvodná molekula aktivovaná a konvertovaná na plazmin alebo fibrinolyzín, čo je serínová proteáza veľmi podobná trypsínu, ktorý je najdôležitejším tráviacim proteolytickým enzýmom v sekrécii. slinivky brušnej.
Plazmín má vysokú afinitu k fibrínu, ktorý sa rozpadá na malé rozpustné peptidy, ktoré zase inhibujú pôsobenie trombínu a následnú produkciu väčšieho množstva fibrínu. Vyvoláva tiež proteolytický účinok na fibrinogén, protrombínové a koagulačné faktory V, VIII, IX, XI a XII, čo tiež znižuje koagulačnú kapacitu krvi.
Z tejto tabuľky je možné odvodiť, že plazmín ovplyvňuje procesy zrážania krvi dvoma spôsobmi, pretože na jednej strane spôsobuje rozklad trombu prostredníctvom jeho fibrinolytického pôsobenia a na druhej strane prostredníctvom jeho proteolytického pôsobenia interferuje s zrážaním. o kľúčových faktoroch procesu zrážania.
Na čo je tenecteplasa?
K aktivácii plazminogénu dochádza individuálne alebo kombinovaným pôsobením skupiny látok, ktoré sa všeobecne nazývajú aktivátory plazminogénu a ktoré sú podľa svojho pôvodu zoskupené do aktivátorov plazminogénu: krv, moč, tkanivo a mikroorganizmy. ,
Ako tkanivový aktivátor plazminogénu, ktorý ho premieňa na plazmín, a plazmin, ktorý je fibrinolytickým činidlom par excellence, sa tenekteplasa používa na terapeutickú fibrinolýzu pri akútnom infarkte myokardu, tromboembolických cerebrovaskulárnych príhodách a pľúcnom tromboembólii.
Štruktúra molekuly
Tenektepláza je glykoproteín, ktorý má 527 aminokyselín vo svojej primárnej štruktúre a v ktorých sa rozlišujú dve základné domény, jedna sa nazýva kringle doména a druhá zodpovedá proteázovej doméne.
Kringlová doména je oblasť proteínu, ktorá sa skladá z veľkých slučiek, ktoré sú stabilizované disulfidovými väzbami. Tento typ domény je veľmi dôležitý, pretože umožňuje interakciu proteín-proteín, ktorá sa vyskytuje s faktormi zrážania krvi, a dostáva svoje meno od škandinávskeho koláča, ktorého tvar sa podobá.
Proteázová doména je oblasť molekuly, ktorá má proteolytickú aktivitu, ktorá prepožičiava enzýmu jeho samotnú aktivačnú funkciu.
Štruktúra molekuly je veľmi podobná štruktúre prírodnej ľudskej tPA, avšak technológia rekombinantnej DNA umožnila zavedenie niektorých modifikácií do jej komplementárnej DNA (cDNA), ktoré poskytujú proteín v nej kódovaný, s určitými terapeutickými výhodami.
Tieto modifikácie zahŕňajú substitúciu treonínu v pozícii 103 za asparagín a asparagín 117 za glutamín, zmeny, ktoré sú umiestnené v kringle doméne; zatiaľ čo v proteázovej doméne bolo dosiahnuté zostavenie tetraalanínu v pozičnom rozsahu 296-299.
Mechanizmus akcie
Mechanizmus účinku tenecteplasy je podobný mechanizmu prirodzeného tPA. Po vytvorení trombu sa plazminogén vo svojej neaktívnej forme viaže na fibrín bez toho, aby naň pôsobil proteolyticky.
TPA produkovaný endotelovými bunkami sa viaže na fibrín, čím získava svoju aktivačnú vlastnosť plazminogénu v plazmíne, látke, ktorá spúšťa fibrinolýzu.
Štruktúra plazminogénu (Zdroj: Jcwhizz / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) prostredníctvom Wikimedia Commons)
Modifikácie produkované v molekule tPA a začlenené do tenecteplázy robia aktivačný účinok tejto látky na plazminogén citlivejším na prítomnosť fibrínu. Špecifita fibrínu, ktorá obmedzuje jeho pôsobenie na miesta trombu a znižuje systémovú aktiváciu plazminogénu a výslednú degradáciu fibrinogénu v plazme.
predstavenie
Dávka alebo účinnosť látky je vyjadrená v mg a v jednotkách (U) tenekteplázy. Jednotky predstavujú špecifický referenčný štandard pre liečivo a nie sú porovnateľné s jednotkami iných trombolytických činidiel. Jeden mg sa rovná 200 jednotkám (U).
Komerčnou formou je Metalyse , ktorá je dodávaná v dvoch baleniach, z ktorých každá má injekčnú liekovku s produktom vo forme bieleho prášku a naplnenú injekčnú striekačku s čírym a bezfarebným rozpúšťadlom na rekonštitúciu.
V jednej z nich injekčná liekovka obsahuje 8 000 jednotiek (40 mg) a injekčná striekačka 8 ml rozpúšťadla. Na druhej strane injekčná liekovka obsahuje 10 000 U (50 mg) a injekčná striekačka 10 ml. V obidvoch prípadoch, keď je roztok rekonštituovaný pridaním obsahu injekčnej striekačky do zodpovedajúcej injekčnej liekovky, bude obsahovať 1 000 jednotiek (5 mg) na každý ml a bude vyzerať číry a bezfarebný alebo mierne žltý.
Dávka
Liečba tenekteplázou sa má začať čo najrýchlejšie do 6 hodín od objavenia sa príznakov. Kvôli implicitným rizikám krvácania alebo krvácania by mali lekári, ktorí majú skúsenosti s trombolytickou liečbou, av ústavoch predpisovať prostriedky na sledovanie a potlačenie tohto typu vedľajších účinkov.
Obrázok HeungSoon na www.pixabay.com
Dávka látky by mala byť založená na telesnej hmotnosti s minimálnou dávkou 6 000 jednotiek, čo zodpovedá 30 mg rozpustenej v objeme 6 ml rekonštituovaného roztoku, ktorá sa má podávať pacientom s telesnou hmotnosťou pod 60 kg.
Maximálna dávka je 10 000 U (50 mg / 10 ml roztoku) vyhradených pre pacientov s telesnou hmotnosťou 90 kg a viac.
Dávkovacia schéma pre pacientov, ktorých hmotnosť je v rozmedzí od 60 do 90 kg, je nasledovná:
- ≥ 60 až <70 = 7 000 U (35 mg / 7 ml)
- ≥ 70 až <80 = 8 000 U (40 mg / 8 ml)
- ≥ 80 až <90 = 9 000 U (45 mg / 9 ml)
Požadovaná dávka sa má podať ako jednorazový intravenózny bolus a po dobu približne 10 sekúnd. Môže sa podávať cez predtým pripojený intravenózny okruh a cez ktorý prechádza fyziologický roztok 0,9% chloridu sodného (9 mg / ml).
Liek je nekompatibilný s roztokmi glukózy, a hoci podľa súčasných terapeutických kritérií by sa adjuvantná antitrombotická liečba, ktorá by mohla zahŕňať protidoštičkové látky a antikoagulanciá, mala podávať súbežne, do injikovateľného roztoku tenekteplázy by sa nemal pridávať žiadny iný liek.
Referencie
- Balsera, EC, Palomino, M. Á. P., Ordoñez, JM, Caler, CL, Paredes, TG a García, GQ (2011). Účinnosť a bezpečnosť alteplázy verzus tenekteplázy vo fibrinolýze akútneho koronárneho syndrómu s eleváciou ST. Cardiocore, 46 (4), 150-154.
- Bauer C a Walzog B: Blut: ein Flüssiges Organsystem, v: Physiologie, 6. vydanie; R. Klinke a kol. (Eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
- Fatovich, DM, Dobb, GJ a Clugston, RA (2004). Pilotná randomizovaná štúdia trombolýzy pri zástave srdca (štúdia TICA). Resuscitácia, 61 (3), 309 - 313.
- Guyton AC, Hall JE: Hemostáza a koagulácia krvi, v: učebnica lekárskej fyziológie, 13. vydanie, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
- Haley Jr, EC, Lyden, PD, Johnston, KC, Hemmen, TM a TNK in Stroke Investigators. (2005). Pilotná štúdia zvyšovania bezpečnosti tenecteplasy pri akútnej ischemickej mozgovej príhode. Stroke, 36 (3), 607-612.
- Jelkman W: Blut, v: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. vydanie, RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.