CHINOLÓNY: MECHANIZMUS ÚČINKU A KLASIFIKÁCIA - LIEK - 2026

Tieto chinolóny sú skupinou syntetických farmaceutických činidiel s bakteriostatické a baktericídne široko používaný pri liečbe infekcií v humánnej aj veterinárnej medicíne. Je to liek úplne syntetizovaný v laboratóriu.

Toto ho odlišuje od klasických antibiotík, ako je penicilín, kde celá molekula (penicilín) alebo jej veľká časť (polosyntetické penicilíny) je produkovaná živou bytosťou (v prípade penicilínu, huby). Chinolóny sa používajú od šesťdesiatych rokov a vyvíjali sa v priebehu desaťročí.

V rámci tohto vývoja boli zavedené zmeny v jeho molekulárnej štruktúre, zvýšenie jeho účinnosti, zvýšenie jeho účinnosti a rozšírenie spektra jeho pôsobenia.

Chinolóny boli rozdelené do niekoľkých „generácií“, pričom každá z nich sa odlišovala od predchádzajúcej generácie jemnými zmenami v štruktúre, ale s veľkým dopadom na jej klinické aplikácie.

Mechanizmus akcie

Chinolóny uplatňujú svoje baktericídne účinky tak, že interferujú s duplikáciou DNA v bakteriálnych bunkách.

Aby boli baktérie životaschopné, je potrebná stála duplikácia DNA, aby sa umožnila bakteriálna replikácia. Podobne je nevyhnutné, aby sa reťazce DNA takmer neustále separovali, aby sa umožnila transkripcia RNA, a teda syntéza rôznych zlúčenín nevyhnutných pre život baktérie.

Na rozdiel od eukaryotických buniek vyšších organizmov, kde sa DNA vyvíja menej často, v bakteriálnych bunkách je to proces, ktorý sa vyskytuje neustále; preto, zásahom do mechanizmov, ktoré regulujú proces, je možné ukončiť životaschopnosť buniek.

Aby sa to dosiahlo, chinolóny interagujú s dvoma základnými enzýmami pri replikácii DNA: topoizomeráza II a topoizomeráza IV.

Inhibícia topoizomerázy II

Počas procesu replikácie DNA sa jej štruktúra dvojitej špirály rozvíja v segmentoch. To spôsobuje, že „supercoily“ sa tvoria za oblasťou, kde je molekula separovaná.

Normálnym účinkom topoizomerázy II je „odrezať“ obidve reťazce DNA v bode, v ktorom sa vytvára pozitívny supercoil, následne sa zavedú segmenty DNA s negatívnym supercoilom, aby sa uvoľnilo napätie na molekulárnom reťazci a pomohlo sa udržať jeho topológiu. normálu.

V mieste, kde sú zavedené vlákna s negatívnymi zákrutami, pôsobí ligáza, ktorá je schopná spojiť oba konce rezaného reťazca mechanizmom závislým od ATP.

Práve v tejto časti procesu uplatňujú chinolóny svoj mechanizmus účinku. Chinolón sa vkladá medzi DNA a ligázovú doménu topoizomerázy II a vytvára molekulárne väzby s oboma štruktúrami, ktoré doslova "blokujú" enzým, čím bránia DNA v opätovnom spojení.

Fragmentácia reťazca DNA

Týmto spôsobom sa vlákno DNA - ktoré musí byť nepretržité pre životaschopnosť bunky - začína fragmentovať, čo znemožňuje replikáciu buniek, transkripciu DNA a syntézu zlúčenín bunkami, čo nakoniec vedie vedie k ich lýze (deštrukcii).

Väzba na topoizomerázu II je hlavným mechanizmom účinku chinolónov proti gramnegatívnym baktériám.

Zavedenie chemických modifikácií v posledných generáciách tohto liečiva však umožnilo vývoj molekúl s aktivitou proti grampozitívnym baktériám, hoci v týchto prípadoch je mechanizmus účinku založený na inhibícii topoizomerázy IV.

Inhibícia topoizomerázy IV

Podobne ako topoizomeráza II, aj topoizomeráza IV je schopná separovať a rezať dvojitú špirálu DNA, ale v tomto prípade nie sú zavedené žiadne negatívne vinuté segmenty.

Topoizomeráza IV je životne dôležitá v baktériách negatívnych pre duplikáciu buniek, pretože DNA „dcérskych baktérií“ zostáva pripojená k DNA „materských baktérií“, čo je funkcia topoizomerázy IV, ktorá oddeľuje obe vlákna v presnom bode, aby sa umožnilo že obe bunky (rodičovská aj dcérska) majú dve presne rovnaké kópie DNA.

Na druhej strane topoizomeráza IV tiež pomáha eliminovať supercoily spôsobené separáciou vlákien DNA, hoci bez zavádzania vlákien s negatívnymi zákrutami.

Interferenciou s účinkom tohto enzýmu chinolóny nielen inhibujú bakteriálnu duplikáciu, ale vedú aj k smrti baktérií, v ktorých sa hromadí dlhá časť nefunkčnej DNA, čo znemožňuje splniť jej životne dôležité procesy.

To je užitočné najmä proti grampozitívnym baktériám; Preto sa intenzívne pracovalo na vývoji molekuly schopnej interferovať s pôsobením tohto enzýmu, čo sa dosiahlo v chinolónoch tretej a štvrtej generácie.

Klasifikácia chinolónov

Chinolóny sa delia na dve veľké skupiny: nefluórované chinolóny a flurochinolóny.

Prvá skupina je tiež známa ako chinolóny prvej generácie a má chemickú štruktúru súvisiacu s kyselinou nalidixovou, čo je typová molekula triedy. Zo všetkých chinolónov sú to tie, ktoré majú najviac obmedzené spektrum účinku. V súčasnosti sú zriedka predpisované.

V druhej skupine sú všetky chinolóny, ktoré majú atóm fluóru v polohe 6 alebo 7 chinolínového kruhu. Podľa vývoja sa delia na chinolóny druhej, tretej a štvrtej generácie.

Chinolóny druhej generácie majú širšie spektrum ako chinolóny prvej generácie, ale stále sa obmedzujú na gramnegatívne baktérie.

Chinolóny tretej a štvrtej generácie boli navrhnuté tak, aby mali vplyv aj na grampozitívne zárodky, a preto majú širšie spektrum ako ich predchodcovia.

Tu je zoznam chinolónov, ktoré patria do každej zo skupín. V hornej časti zoznamu je typické antibiotikum každej triedy, to je najznámejšie, používané a predpísané. Na ostatných pozíciách sú pomenované menej známe molekuly skupiny.

Chinolóny prvej generácie

- kyselina nalidixová.

- kyselina oxolinová.

- kyselina pipemidová.

- Cinoxacín.

Chinolóny prvej generácie sa v súčasnosti používajú iba ako antiseptiká v moči, pretože ich sérové ​​koncentrácie nedosahujú baktericídne hladiny; Z tohto dôvodu zohrávajú dôležitú úlohu pri prevencii infekcií močových ciest, najmä ak sa na nich majú vykonať inštrumentálne postupy.

Chinolóny druhej generácie

- Ciprofloxacín (pravdepodobne najpoužívanejší chinolón, najmä pri liečbe infekcií močových ciest).

- Ofloxacín.

Ciprofloxacín a oflaxín sú dvomi hlavnými predstaviteľmi chinolónov druhej generácie s baktericídnym účinkom tak v močovom trakte, ako aj v systémovom poli.

Lomefloxacín, norfloxacín, pefloxacín a rufloxacín sú tiež súčasťou tejto skupiny, hoci sa používajú menej často, pretože ich účinok je obmedzený hlavne na močové cesty.

Okrem aktivity proti gramnegatívnym baktériám majú chinolóny druhej generácie účinok aj proti niektorým Enterobacteriaceae, Staphylococci a do istej miery Pseudomonas aeruginosa.

Chinolóny tretej generácie

- Levofloxacín (o ktorom je známe, že patrí medzi prvé chinolóny s účinkom proti streptokokom a formálne indikovaný pri respiračných infekciách).

- Balofloxacín.

- Temafloxacín.

- Paxufloxacín.

V tejto skupine antibiotík bola uprednostňovaná aktivita proti grampozitívam, obetujúca aktivita proti gram-negatívom.

Chinolóny štvrtej generácie

Typickým antibiotikom tejto skupiny je moxifloxacín, ktorý bol navrhnutý s cieľom kombinovať v jednom liečive klasickú anti-gram negatívnu aktivitu fluórchinolónov prvej a druhej generácie s anti-gram pozitívnou aktivitou tretej generácie.

Ako súčasť tejto skupiny sa spolu s moxifloxacínom vyvinuli gatifloxacín, clinafloxacín a prulifloxacín; To všetko sú širokospektrálne antibiotiká so systémovou aktivitou proti gram-negatívom, gram-pozitívom (streptokoky, stafylokoky), atypickými baktériami (chlamydia, mykoplazmy) a dokonca aj P. aeruginosa.

Referencie

1. Hooper, DC (1995). Chinolónový spôsob účinku. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, a Brighty, KE (1996). Fluórchinolónové antibakteriálne látky: SAR, mechanizmus účinku, rezistencia a klinické aspekty. Recenzie lekárskych výskumov, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mechanizmus účinku chinolónov proti DNA gyrázy Escherichia coli. Antimikrobiálne látky a chemoterapia, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). Nová klasifikácia a aktualizácia chinolónových antibiotík. Americký rodinný lekár, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Klasifikácia a vzťahy štruktúry a aktivity fluórchinolónov. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Chinolóny: minulosť, prítomnosť a budúcnosť. Klinické infekčné choroby, 41 (doplnok_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Antibakteriálne spektrum nového de-fluór (6) chinolónu, BMS-284756. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44 (12), 3351-3356.