MAKROLIDY: MECHANIZMUS ÚČINKU, KLASIFIKÁCIA A ÚČINKY - LIEK - 2024

Tieto Makrolidy sú skupinou antimikrobiálnych liekov, ktoré pôsobia tým, zamedzenie tvorby bakteriálnych proteínov. U väčšiny organizmov tento účinok inhibuje bakteriálny rast; vo vysokých koncentráciách však môže spôsobiť bunkovú smrť.

Prvýkrát opísaný v roku 1952, keď McGuire a jeho tím objavili erytromycín, stali sa jednou z najbežnejšie používaných skupín antibiotík na svete. Od sedemdesiatych rokov boli vyvinuté prvé syntetické makrolidy - napríklad azitromycín a klaritromycín - najmä na orálne podávanie.

Erytromycín, podobne ako mnoho iných antibiotík, bol izolovaný z baktérie Saccharopolyspora erythraea. Doteraz známa ako Streptomyces erythraeus, je to baktéria prítomná v pôde, ktorej cytochor P450 je zodpovedný za syntézu antibiotika čiastočným hydroxylačným procesom.

Mechanizmus akcie

Makrolidy pôsobia na ribozomálnej úrovni, konkrétne na 50S podjednotku, blokujúc jej pôsobenie. Tým inhibujú proteínovú syntézu citlivých mikroorganizmov bez ovplyvnenia ribozómov cicavcov. Tento efekt dokáže zabrániť rastu baktérií.

Makrolidy sa kvôli svojmu mechanizmu účinku považujú za bakteriostatické antibiotiká. V závislosti od dávky a citlivosti baktérií sa však môžu stať baktericídnymi. Je dôležité poznamenať, že makrolidy majú účinok iba na bunky, ktoré sa replikujú alebo sú v rastovej fáze.

Dôležitou charakteristikou makrolidov je ich schopnosť koncentrácie v makrofágoch a polymorfonukleárnych bunkách. Z tohto dôvodu sú vybranými antibiotikami pre intracelulárne baktérie alebo atypické baktérie. Okrem toho majú predĺžený postantibiotický účinok a môžu sa používať s pohodlnými dávkami.

Imunomodulačný účinok

V prípade makrolidov bolo opísaných veľa biologických aktivít vrátane schopnosti modulovať zápalové procesy.

Táto skutočnosť ich viedla k indikácii aj na liečenie zápalov sprostredkovaných neutrofilmi pri mnohých ochoreniach respiračnej sféry s difúznou bronchiolitídou alebo cystickou fibrózou.

Zdá sa, že tieto imunomodulačné účinky fungujú rôznymi spôsobmi. Jeden z nich súvisí s inhibíciou extracelulárnej fosforylácie a aktiváciou jadrového faktora Kapa-B, pričom obidva pôsobia s protizápalovými výsledkami.

Ďalej je jeho vnútrobunková prítomnosť spojená s reguláciou imunitnej aktivity samotnej bunky.

Hlavným problémom vyvolaným použitím makrolidov ako imunomodulátorov je bakteriálna rezistencia. Vedci v súčasnosti pracujú na vytvorení neibiotického makrolidu, ktorý by sa mal používať iba ako imunitný modulátor bez rizika vzniku antimikrobiálnej rezistencie.

klasifikácia

Podľa svojej chemickej štruktúry

Vzhľadom na svoju chemickú štruktúru, v ktorej existuje spoločný makrocyklický laktonický kruh pre všetky makrolidy, existuje klasifikácia, ktorá berie do úvahy počet atómov uhlíka prítomných v uvedenom kruhu.

14 atómov uhlíka

- erytromycín.

- klaritromycín.

- Telitromycín.

- diritromycín.

15 atómov uhlíka

- Azitromycín.

16 atómov uhlíka

- Spiramycín.

- Midecamycín.

Podľa pôvodu

Niektoré publikácie ponúkajú ďalšiu klasifikáciu makrolidov na základe ich pôvodu. Informácie uvedené nižšie, hoci nie sú všeobecne akceptované, sú užitočné:

Prírodný pôvod

- erytromycín.

- Myocamycín.

- Spiramycín.

- Midecamycín.

Syntetický pôvod

- klaritromycín.

- Azitromycín.

- Roxitromycín.

Podľa generácií

Tretia klasifikácia organizuje makrolidy podľa generácií. Je založená na chemickej štruktúre a farmakodynamických a farmakokinetických vlastnostiach.

Prvá generácia

- erytromycín.

Druhá generácia

- Josamycín.

- Spiramycín.

- Myocamycín.

Tretia generácia

- Azitromycín.

- Roxitromycín.

- klaritromycín.

Štvrtá generácia (ketolidy)

- Telitromycín.

- Cromycín.

Niektorí autori považujú ketolidy za skupinu okrem antibiotík, hoci najprísnejší tvrdia, že ide o dôležitú modifikáciu makrolidov, pretože zachováva rovnaký pôvodný kruh a mechanizmus účinku.

Najdôležitejším rozdielom medzi materskými makrolidmi a ketolidmi je spektrum účinku. Makrolidy až do tretej generácie majú väčšiu aktivitu proti grampozitívnym; namiesto toho sú ketolidy účinné proti gramnegatívnym, najmä proti Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis.

Nepriaznivé účinky

Väčšina makrolidov má rovnaké vedľajšie reakcie, ktoré, hoci sú zriedkavé, môžu byť nepríjemné. Najdôležitejšie z nich sú opísané nižšie:

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu

Môžu sa prejavovať ako nevoľnosť, zvracanie alebo bolesť brucha. Je častejšia pri podávaní erytromycínu a pripisuje sa jej prokinetickým účinkom.

Niektoré prípady pankreatitídy boli opísané po podaní erytromycínu a roxitromycínu, ktoré súviseli so spastickými účinkami na zvierača Oddi.

Zriedkavou, ale závažnou komplikáciou je hepatotoxicita, najmä ak ide o ketolidy. Mechanizmus poškodenia pečene nie je dobre známy, ale ustupuje, keď je liek vysadený.

Bola opísaná u tehotných žien alebo mladých ľudí a je sprevádzaná bolesťou brucha, nevoľnosťou, zvracaním, horúčkou a žltačkou na koži a slizniciach.

precitlivenosť

Môže sa prejavovať v rôznych systémoch, ako je koža a krv, vo forme vyrážky alebo horúčky a eozinofílie. Po ukončení liečby tieto účinky ustúpia.

Nie je presne známe, prečo sa vyskytujú, ale môžu sa vyskytnúť imunologické účinky makrolidov.

Kardiovaskulárne účinky

Predĺženie QT je najčastejšie hlásenou srdcovou komplikáciou po podaní makrolidu. Boli tiež opísané prípady polymorfnej komorovej tachykardie, sú však veľmi zriedkavé.

V roku 2017 si FDA (regulačný orgán pre drogy v Spojených štátoch) vyhradil ketolidy iba pre prípady pneumónie získanej v spoločenstve kvôli srdcovým komplikáciám a iným nepriaznivým účinkom, ktoré spôsobil, pričom prestal byť indikovaný v prípade sínusopatie, faryngotonsillitídy alebo komplikovaná bronchitída.

Hoci väčšina makrolidov je predpísaná perorálne, existujúce intravenózne formy môžu spôsobiť flebitídu. Pomalé podávanie sa odporúča prostredníctvom veľkej periférnej línie alebo centrálnej línie a vysoko zriedené v soľnom roztoku.

ototoxicita

Aj keď sa to bežne nevyskytuje, u pacientov, ktorí konzumujú vysoké dávky erytromycínu, klaritromycínu alebo azitromycínu, boli opísané prípady ototoxicity s tinnitom a dokonca aj hluchoty. Tento nepriaznivý účinok je častejší u starších pacientov a pacientov s chronickým zlyhaním pečene alebo obličiek.

Iné nežiaduce účinky

Podávanie týchto liekov akýmkoľvek spôsobom, najmä orálne, môže spôsobiť zlú chuť v ústach.

Ketolidy sa spájajú s prechodnými poruchami zraku. Tomuto použitiu sa treba vyhnúť u tehotných žien - keďže jeho pôsobenie na plod nie je s istotou známe - au pacientov s myasténiou gravis.

Opatrnosť je potrebná pri podávaní v spojení s akýmkoľvek iným liekom, ktorý je metabolizovaný prostredníctvom systému cytochrómu P450, izoenzýmu 3A4.

Pri podávaní s chloramfenikolom alebo linkozamínmi môže zvyšovať hladinu digoxínu v sére a mať antagonistický účinok.

Referencie

1. Encyklopédia Britannica (2017). Makrolidy. Získané z: britannica.com
2. Kanoh, Soichiro a Rubin, Bruce (2010). Mechanizmy účinku a klinická aplikácia makrolidov ako imunomodulačných liekov. Clinical Microbiology Reviews, 23 (3), 590-615.
3. Mazzei, T; Mini, E; Novelli, A a Periti, P (1993). Chémia a spôsob účinku makrolidov. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, zväzok 31, 1-9.
4. Zhanel, GG a kol., (2002). Ketolidy: kritický prehľad. Drugs, 62 (12), 1771 - 1804.
5. Wikipedia (posledné vydanie 2018). Makrolidy. Obnovené z: es.wikipedia.org
6. Cosme, Veronica (nd). Makrolidy. Obnovené z: infecto.edu.uy
7. Cobos-Trigueros, Nazaret; Ateka, Oier; Pitart, Cristina a Vila, Jordi (2009). Makrolidy a ketolidy. Infectious Diseases and Clinical Microbiology, 27, 412-418.