KYSELINA ALENDRÓNOVÁ: VZOREC, ŠTRUKTÚRA, VLASTNOSTI A POUŽITIE - CHÉMIA - 2024

Kyselina alendrónová je organická zlúčenina patriaca ku klasifikácii bisfosfonátov, konkrétne do druhej generácie; Sú to také, ktoré obsahujú atómy dusíka. Táto zlúčenina, rovnako ako zvyšok bisfosfonátov, má vysokú štrukturálnu analógiu s anorganickým pyrofosfátom (PPi).

Anorganický pyrofosfát je produktom mnohých syntetických reakcií v tele. Je uložený v mnohých tkanivách tela a zistilo sa, že jeho začlenenie do kostí reguluje ich kalcifikáciu a mineralizáciu. Kyselina alendrónová, podobne ako PPi a bisfosfonáty, má vysokú afinitu pre kryštály hydroxyapatitu v kosti.

Z tohto dôvodu je určený ako liečivo na liečenie ich chorôb, vrátane osteoporózy. Na farmaceutickom trhu sa získava pod obchodným názvom Fosamax v iónovej forme (trihydrát alendronátu sodného), samotný alebo v kombinácii s vitamínom D.

Prevládajúcimi dávkovými formami sú tablety a poťahované tablety. Je syntetizovaný zahrievaním GABA (4-aminomaslovej kyseliny) s kyselinou orthophosphorous (H ₃ PO ₃ ) v atmosfére inertného dusíka. Chlorid fosforitý (PCI ₃ ), potom sa pridá .

Po krokoch pridania vody, odfarbenia roztoku aktívnym uhlím a jeho zriedení v metanole sa získa tuhá kyselina alendrónová. Nakoniec sa kyselina neutralizuje NaOH za získania alendronátu sodného.

vzorec

Kondenzované molekulárnej vzorec alendrónovej kyseliny je C ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂ . Jedinou informáciou, ktorá z toho môže byť získaná, je molekulová hmotnosť zlúčeniny a počet nenasýtení.

Molekulová štruktúra je nevyhnutne potrebná na rozlíšenie jej fyzikálnych a chemických vlastností.

štruktúra

Horný obrázok ukazuje molekulárnu štruktúru alendronátu. Červené gule zodpovedajú atómom kyslíka, horčice atómom fosforu, sivé atómy uhlíka, biele atómy vodíka a modré gule dusíku.

Štruktúra môže byť prispôsobená kľukatému písmenu T, ktorého strop je kľúčom k tomu, prečo sa zlúčenina považuje za bisfosfonát. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃ ) je analogický molekulárnemu stropu T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃ ), s jediným rozdielom, že centrálny atóm, ktorý spája fosfátové skupiny pre Bisfosfonáty je bisfosfónový uhlík.

Tento uhlík je zase spojený s hydroxylovou skupinou (-OH). Z tohto vyplýva uhlíka alkylový reťazec tri metylénovej jednotky (CH 2 ─ ), ktorý končí s aminoskupinou ( ─ NH ₂ ).

Je to aminoskupina alebo akýkoľvek substituent, ktorý má atóm dusíka, zodpovedný za tento bisfosfonát patriaci do druhej alebo tretej generácie.

V alendronáte sa všetky kyslé vodíky (H ⁺ ) dostali do média. Každá fosfátová skupina uvoľňuje dve H ⁺ a keďže existujú dve skupiny, môžu celkom štyri kyseliny uvoľňovať kyselinu H ⁺ ; Z tohto dôvodu má štyri kyselinové konštanty (pka ₁ , pka ₂ , pka ₃ a pka ₄ ).

Molekulárna dynamika

Alkylový reťazec je schopný rotovať svoje jednoduché väzby, čo molekule prepožičiava flexibilitu a dynamiku. Aminoskupina môže robiť to isté v menšej miere. Avšak, fosfátové skupiny môžu iba otáčať P ─ C väzby (ako dvoma otáčajúcimi sa pyramídy).

Na druhej strane, tieto „rotujúce pyramídy“ sú akceptory vodíkových väzieb a keď interagujú s iným druhom alebo molekulárnym povrchom, ktorý poskytuje tieto atómy vodíka, spomaľujú sa a spôsobujú, že sa kyselina alendrónová neúnavne ukotví. Tento účinok majú aj elektrostatické interakcie (spôsobené napríklad iónmi Ca2 ⁺ ).

Medzitým sa zvyšok T naďalej pohybuje. Amino skupina, stále voľná, interaguje s prostredím, ktoré ju obklopuje.

vlastnosti

Kyselina alendrónová je biela tuhá látka, ktorá topí pri 234 ° C a potom sa rozkladá pri 235 ° C.

Je veľmi slabo rozpustný vo vode (1 mg / l) a má molekulovú hmotnosť približne 149 g / mol. Táto rozpustnosť sa zvyšuje, ak je vo svojej iónovej forme, alendronátu.

Je to zlúčenina s veľkým hydrofilným charakterom, takže je nerozpustná v organických rozpúšťadlách.

aplikácia

Má uplatnenie vo farmaceutickom priemysle. Je komerčne dostupný pod názvami Binosto (70 mg, šumivé tablety) a Fosamax (10 mg tablety a 70 mg tablety podávané raz týždenne).

Ako nehormonálny liek pomáha bojovať proti osteoporóze u žien v menopauze. U mužov pôsobí na Pagetovu chorobu, hypokalciémiu, rakovinu prsníka, rakovinu prostaty a ďalšie choroby spojené s kosťami. Znižuje sa tým riziko zlomenín, najmä bedier, zápästia a chrbtice.

Jeho vysoká selektivita voči kostiam umožňuje znížiť spotrebu jeho dávok. Z tohto dôvodu pacienti ťažko konzumujú tabletu týždenne.

Mechanizmus akcie

Kyselina alendrónová je ukotvená na povrchu kryštálov hydroxyapatitu, ktoré tvoria kosť. ─ OH skupina bisfosfonových uhlíka uprednostňuje interakcie medzi kyselinou a vápnika. Toto sa vyskytuje prednostne v podmienkach remodelácie kostí.

Pretože kosti nie sú inertné a statické štruktúry, ale dynamické, má toto ukotvenie účinok na bunky osteoklastov. Tieto bunky vykonávajú resorpciu kosti, zatiaľ čo osteoblasty ju majú na starosti.

Potom, čo sa kyselina ukotvený k hydroxyapatitu, hornú časť jeho štruktúry -specifically skupinu -NH _2- inhibuje aktivitu enzým farnesyl pyrofosfát syntetázu.

Tento enzým reguluje syntetickú cestu kyseliny mevalonovej, a preto priamo ovplyvňuje biosyntézu cholesterolu, iných sterolov a izoprenoidných lipidov.

Keď sa zmení biosyntéza lipidov, inhibuje sa aj proteínová prenylácia, takže bez produkcie lipidových proteínov nevyhnutných na obnovenie funkcií osteoklastov nakoniec zomrú (apoptóza osteoklastov).

V dôsledku vyššie uvedeného sa osteoklastická aktivita znižuje a osteoblasty môžu pôsobiť na konštrukciu kosti, posilňujú ju a zvyšujú jej hustotu.

Deriváty kyseliny alendrónovej

Na získanie derivátu je nevyhnutné modifikovať molekulárnu štruktúru zlúčeniny pomocou série chemických reakcií. V prípade kyseliny alendrónovej, jediné možné modifikácie sú -NH ₂ a -OH skupín (na bisfosfonovou uhlie).

Aké úpravy? Všetko závisí od podmienok syntézy, dostupnosti činidla, škálovania, výťažkov a mnohých ďalších premenných.

Napríklad, jeden z atómov vodíka môže byť nahradený skupinou R ─ C = O, vytvárať nové štruktúrne, chemické a fyzikálne vlastnosti, v deriváty.

Cieľom týchto derivátov však nie je nič iné ako získať zlúčeninu s lepšou farmaceutickou aktivitou, ktorá navyše vykazuje menej následkov alebo nežiaduce vedľajšie účinky pre tých, ktorí konzumujú liečivo.

Referencie

1. Drake, MT, Clarke, BL a Khosla, S. (2008). Bisfosfonáty: mechanizmus účinku a úloha v klinickej praxi. Mayo klinické konania. Mayo Clinic, 83 (9), 1032 - 1045.
2. Turhanen, PA, a Vepsäläinen, JJ (2006). Syntéza nových derivátov kyseliny (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutylidén) -1,1-bisfosfónovej. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
3. DrugBank. (13. júna 2005). DrugBank. Zdroj: 31. marca 2018, z: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (31. mája 2017). Kyselina alendrónová. Získané dňa 31. marca 2018, z: netdoctor .com
5. PubChem. (2018). Kyselina alendrónová. Zdroj: 31. marca 2018, z: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipedia. (28. marca 2018). Kyselina alendrónová. Zdroj: 31. marca 2018, z: en.wikipedia.org.