AMINOGLYKOZIDY: KLASIFIKÁCIA, ÚČINKY, INDIKÁCIE, KONTRAINDIKÁCIE - LIEK - 2025

Tieto aminoglykozidy sú skupinou antibiotík majú rovnaké chemické a farmakologické vlastnosti. Majú baktericídny účinok proti aeróbnym gramnegatívnym baktériám (baktérie, ktoré sfarbujú svetloružovú a nie tmavomodrú alebo fialovú s Gramovým farbením).

Prvým objaveným aminoglykozidom bol streptomycín v roku 1943. Neskôr sa tobramycín a gentamicín javili ako účinné anti-gramnegatívne antibiotiká. V sedemdesiatych rokoch (1970) sa vyvinuli semisyntetické aminoglykozidy, ako napríklad amikacín, netilmicín a dibekacín.

Chemická štruktúra antibiotika Streptomycín (Zdroj: Edgar181 na anglickej Wikipédii prostredníctvom Wikimedia Commons)

Väčšina členov tejto rodiny má vo svojej štruktúre aminocyklitol (cyklický alkohol s aminoskupinou R-NH2) spojený glykozidovou väzbou s jedným alebo viacerými aminocukrami, takže v skutočnosti ide o aminoglykozidy-aminocyklity.

Tieto antibiotiká sa neabsorbujú perorálne, takže sa podávajú parenterálne (intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo sa používajú lokálne. Vylučujú sa glomerulárnou filtráciou bez toho, aby sa predtým metabolizovali.

Všetci členovia tejto rodiny vykazujú určitý stupeň nefrotoxicity (obličkové toxíny) ​​a / alebo ototoxicity (toxické pre ucho aj vestibulárny systém, môžu spôsobiť poruchy sluchu a rovnováhy).

Spravidla sa používajú v kombinácii s niektorými beta-laktámmi (iná skupina antibiotík) a ich použitie je zvyčajne obmedzené na závažné infekcie.

Tieto antibiotiká sú kontraindikované u pacientov, u ktorých sa vyvinuli alergické reakcie na tieto lieky. Aj keď prechádzajú do materského mlieka, pretože sa neabsorbujú črevnou (orálnou) cestou, považujú sa za vhodné podávať matke, ak je to potrebné, počas laktácie.

Jeho použitie počas tehotenstva je povolené iba v prípadoch, keď klinický prínos prevyšuje riziká (riziková kategória D).

Mechanizmus akcie

Všetky aminoglykozidy inhibujú syntézu proteínov v citlivých baktériách. Tieto priľnú k 30S jednotke bakteriálnych ribozómov a inhibujú jej funkciu. Na rozdiel od väčšiny antimikrobiálnych látok, ktoré inhibujú syntézu proteínov, ktoré sú bakteriostatické, sú tieto baktericídne.

„Bakteriostatický“ je odvodený z predpony „baktéria“, čo znamená, že baktérie a „stáza“ znamenajú grécky koniec ako statický, bez zmeny. V medicíne sa bakteriostatické látky používajú na zníženie metabolizmu baktérií a na zníženie ich rastu a reprodukcie.

Ak je bakteriostatické činidlo odstránené rozpustením, predtým inhibované baktérie sa budú ďalej vyvíjať. Baktericídne činidlo je také, ktoré je schopné ničiť baktérie. Aminoglykozidy sú baktericídne.

Baktericídny účinok aminoglykozidov závisí od koncentrácie. Aminoglykozidy prenikajú do periplazmatického priestoru aeróbnych gramnegatívnych baktérií cez vodné kanály nazývané aquaporíny.

Transport cez cytoplazmatickú membránu závisí od transportu elektrónov a môže byť inhibovaný alebo blokovaný anaerobiózou (neprítomnosť kyslíka), vápnikom, horčíkom, kyslým pH alebo hyperosmolaritou.

Akonáhle sú vnútri bunky, aminoglykozidy sa viažu na polysómy (viac ribozómov prekladajúcich rovnakú mRNA) v 30S podjednotke. Rušia syntézu proteínov a spôsobujú zlyhanie čítania a predčasné ukončenie procesu translácie mRNA.

To vytvára defektné proteíny, ktoré, keď sú vložené do bunkovej membrány, menia jej priepustnosť, čo neskôr uľahčí následný vstup týchto antibiotík. Neskôr sa pozorujú úniky iónov, po ktorých nasledujú väčšie molekuly, až kým sa pred smrťou baktérií nestratia proteíny.

klasifikácia

Aminoglykozidy sa delia na dve veľké skupiny podľa toho, či obsahujú aminocyklol s aminoglykozidovou zložkou alebo bez nej: aminoglykozidy s aminocyklitolom a aminocyklitol bez aminoglykozidu.

V prvej skupine, ktorá obsahuje aminocyklol s aminoglykozidovou zložkou, existujú dve podskupiny. Tieto podskupiny sú tvorené rôznymi zložkami aminocyklolu: streptidínom a deoxystreptamínom.

Chemická štruktúra aminoglykozidového amikacínu (Zdroj: Brenton cez Wikimedia Commons)

Existuje teda podskupina s aminocyklitol streptidínom a ďalšia s aminocyklitoldeoxystreptamínom. Najdôležitejšie aminoglykozidy v každej skupine sú uvedené nižšie.

Aminoglykozid s aminocyklitom

Aminocyklitol streptidín: streptomycín

Aminocyclitol deoxystreptamín: v tejto skupine sú kanamycín, gentamycín a ďalšie rodiny.

Rodina kanamycínov:

- Kanamycín

- Amikacín

- Tobramycín

- dibekacín

Gentamicínová rodina:

- Gentamicín

- Sisomycín

- Netilmycín

- Isepamycín

Ostatné:

- Neomycín

- paromomycín

Aminocyklol bez aminoglykozidov: Spektinomycín

Chemická štruktúra aminoglykozidu neomycínu (Zdroj: Ayacop prostredníctvom Wikimedia Commons)

Nepriaznivé účinky

Všetky aminoglykozidy sú potenciálne toxické pre obličkový systém, sluchový systém a vestibulárny systém. Tieto toxické účinky môžu byť reverzibilné alebo ireverzibilné. Tieto nepriaznivé sekundárne následky sťažujú podávanie a použitie týchto antibiotík.

Ak je potrebné aminoglykozid dodávať dlhodobo a vo vysokých dávkach, je potrebné monitorovať sluchové, vestibulárne a renálne funkcie, pretože tieto poškodenia sú v počiatočných štádiách reverzibilné.

- Ototoxicita

Pri podaní aminoglykozidov môže dôjsť k dysfunkcii sluchového systému a vestibulárneho systému. Tieto lieky sa hromadia a koncentrujú v perilymfe a endolymfe vnútorného ucha, najmä ak sa používajú vysoké dávky.

Difúzia z týchto ušných tekutín späť do plazmy je veľmi pomalá a polčas aminoglykozidov v uchu je 5 až 6-krát väčší ako v krvnej plazme. Ototoxicita je častejšia u pacientov, ktorí majú trvalo vysoké plazmatické koncentrácie.

Pri nízkych dávkach sa pozoruje poškodenie senzorických buniek vestibulárneho orgánu a kochley, ktoré ovplyvňujú konce (stereociliu) vlasových buniek. Pri vyšších dávkach sa v týchto bunkách pozoruje bazálne poškodenie až do generácie deštrukcie senzorických buniek.

Ak sú senzorické bunky zničené, účinok je nevratný a následne dochádza k trvalým stratám sluchu. Keďže kochleárne zmyslové bunky sa s vekom strácajú, starší pacienti sú pri používaní týchto antibiotík náchylnejší k ototoxicite.

Liečivá, ako je furosemid alebo kyselina etakrynová, zvyšujú ototoxický účinok aminoglykozidov. Obidve lieky sú slučkové diuretiká (zvýšenie množstva moču) používané na liečbu vysokého krvného tlaku a opuchov.

Napriek tomu, že všetky aminoglykozidy môžu ovplyvniť kochleárne aj vestibulárne funkcie, existuje evidentná preferenčná toxicita.

Streptomycín a gentamycín teda prednostne ovplyvňujú vestibulárny systém, zatiaľ čo amikacín, kanamycín a neomycín primárne ovplyvňujú sluchové funkcie a tobramycín ovplyvňuje obe funkcie rovnako.

Príznaky kochleárnej ototoxicity

Ako prvý príznak ototoxicity sa zvyčajne vyskytuje vysokofrekvenčný tinitus (syčanie alebo bzučanie, ktoré nie je spojené so zvukom prichádzajúcim zvonka). Ak sa liečba nezastaví, poškodenie bude o niekoľko dní trvalé.

Tinnitus môže trvať až dva týždne a keďže vnímanie vysokofrekvenčných zvukov sa stratí najskôr, pacient si nie je spočiatku vedomý svojej straty sluchu. Ak liečba pokračuje za týchto podmienok, strata sluchu postupuje a vyvíja sa reč.

Príznaky vestibulárnej ototoxicity

Spočiatku sa objaví bolesť hlavy strednej intenzity. Potom sa objavia problémy so zvracaním, nevoľnosťou a posturálnou rovnováhou, ktoré môžu pretrvávať jeden až dva týždne. Najvýznamnejšie príznaky sú vertigo vo zvislej polohe, s ťažkosťami pri sedení alebo státí bez vizuálnych podnetov.

Akútne príznaky náhle ustupujú a sú nahradené prejavmi chronickej labyrinitídy po dobu približne dvoch mesiacov. Dochádza k postupnej kompenzácii a potom sa pri zatváraní očí objavia iba príznaky. Zotavenie z tejto fázy si vyžaduje 12 až 18 mesiacov.

Väčšina z týchto pacientov má určité trvalé poškodenie. Pretože neexistuje žiadne špecifické liečenie vestibulárneho poškodenia, je pozastavenie aminoglykozidu pri prvých klinických prejavoch jediným účinným opatrením na zabránenie trvalým zraneniam.

- nefrotoxicita

Približne u 8 až 25% pacientov, ktorí sú liečení aminoglykozidom niekoľko dní, sa rozvinie isté reverzibilné poškodenie obličiek. Táto toxicita je výsledkom akumulácie, koncentrácie a retencie aminoglykozidov v bunkách obličkového proximálneho tubulu.

V dôsledku toho sa zmení štruktúra a funkcia proximálneho tubulu. V moči sa spočiatku objavujú mierne proteinúrie a hyalínové odliatky. Po niekoľkých dňoch sa objaví zníženie objemu glomerulárnej filtrácie s miernym zvýšením hodnôt kreatinínu v plazme.

Obličkové zmeny sú často reverzibilné, pretože proximálny kanálik má kapacitu na regeneráciu. Renálna toxicita závisí od celkového dodaného množstva a závisí od použitého aminoglykozidu.

Neomycín je jedným z aminoglykozidov, ktorý vykazuje vyššiu renálnu toxicitu, pretože je koncentrovaný v obličkovej kôre v oveľa väčšom množstve ako iné aminoglykozidy.

- Neurotoxicita a iné toxické účinky

Boli opísané aj ďalšie menej časté toxické účinky, medzi ktoré patrí neuromuskulárna blokáda, ktorá môže u niektorých svalov spôsobiť respiračné problémy a / alebo ochrnutie. Zmeny funkcie zrakového nervu s výskytom skotómov, ktoré sú dočasnými oblasťami slepoty a periférnej neuritídy.

Odolnosť voči aminoglykozidom

Odolnosť mikroorganizmov voči aminoglykozidom môže byť spôsobená ktoroukoľvek z nasledujúcich príčin: 1) Membrány baktérií sú nepriepustné pre tieto antibiotiká 2) ribozómy týchto baktérií majú nízku afinitu k antibiotikám 3) baktérie syntetizujú enzýmy, ktoré inaktivujú aminoglykozid.

Prvé dve príčiny vysvetľujú prirodzenú odolnosť voči aminoglykozidom. Na druhej strane inaktivácia enzýmov vysvetľuje získanú rezistenciu, ktorá bola klinicky opísaná pri použití aminoglykozidov.

Gény na syntézu týchto enzýmov sa prenášajú plazmidmi. Plazmidy sú kruhové štruktúry extrachromozomálnej DNA. Tieto plazmidy sú v prírode široko distribuované, ale najmä v baktériách okolo nemocničného prostredia.

Plazmidy kódujú mnoho enzýmov a tieto inaktivujú aminoglykozidy. Pretože enzýmy, ktoré inaktivujú každý aminoglykozid, sú rôzne, rezistencia na jeden nemusí nevyhnutne viesť k rezistencii na iný.

Aj keď to platí pre streptomycín a gentamicín, v prípade rezistencie na gentamicín (ako enzým, ktorý ho spôsobuje, je bifunkčný) sa bude súčasne vyskytovať rezistencia na tobramycín, amikacín, kanamycín a netilmicín.

indikácia

Aj keď sa vyvinuli menej toxické antibiotiká, použitie aminoglykozidov je naďalej dôležitým nástrojom na boj proti závažným infekciám spôsobeným enterokokmi alebo streptokokmi.

Gentamicín, amikacín, tobramycín a netilmicín majú široké spektrum proti gramnegatívnym aeróbnym baktériám. Kanamycín a streptomycín majú užšie spektrum a nemali by sa používať na Pseudomonas aeruginosa alebo Serratia spp.

Gentamicín sa používa spolu s penicilínom alebo vankomycínom na streptokoky a enterokoky. Tobramycín sa používa pre Pseudomonas aeruginosa a niektoré druhy Proteus. Na nozokomiálne infekcie (nemocničné infekcie) sa používajú amikacín a netilmicín.

Aj keď vyššie uvedené predstavuje najčastejšie indikácie aminoglykozidov, racionálne použitie týchto antibiotík by malo byť založené na kultúre a antibiograme príslušného činidla.

kontraindikácie

Aminoglykozidy sú kontraindikované u pacientov s alergickými reakciami na tieto antibiotiká. Nemali by sa používať v prípade chorôb spôsobených rezistentnými baktériami. Nemali by sa používať počas tehotenstva, ak existujú menej toxické alternatívy.

U pacientov s ochorením obličiek a / alebo s poruchami sluchu existujú relatívne kontraindikácie.

Referencie

1. Boussekey, N., & Alfandari, S. (2007). Aminoglykozidy. EMC-Medicine Medicine, 11 (1), 1-4.
2. Behom Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R. a Falagas, ME (2009). Potrebujeme stále aminoglykozidy? Medzinárodný časopis o antimikrobiálnych látkach, 33 (3), 201-205.
3. Goodman a Gilman, A. (2001). Farmakologický základ terapeutík. Desiate vydanie. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglykozidy: perspektívy mechanizmov pôsobenia a rezistencie a stratégií na boj proti rezistencii. Antimikrobiálne látky a chemoterapia, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Prehľad lekárskej farmakológie. Lange Medical Publications.
6. Palomino, J. a Pachon, J. (2003) Aminoglykozidy, infekčné choroby a klinická mikrobiológia 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antibiotiká u starších dospelých. Časopis o zdraví v Puerto Rico, 23 (1).